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肝纤维化是慢性肝损伤的严重后果，其特征为细胞外基质（ECM）过度沉积。为探究 Fibulin-1 在肝纤维化中的作用，研究人员通过体内外实验发现，Fibulin-1 抑制可缓解肝纤维化，其机制与 p38 MAPK 通路有关。该研究为肝纤维化治疗提供了新靶点116。
在人体的肝脏健康领域，肝纤维化一直是个令人头疼的难题。肝纤维化就像是肝脏的一场 “内乱”，由于慢性肝损伤，肝脏内的细胞外基质（ECM）开始过度生产和沉积，其中包括胶原蛋白和弹性蛋白。这不仅破坏了肝脏原本的正常结构，还严重影响了它的功能。以往的研究发现，肝纤维化甚至肝硬化在消除病因后有逆转的可能，这给人们带来了一丝希望，但目前仍缺乏有效的治疗方法。而细胞外基质结构在纤维化过程中起着关键作用，干预其异常重塑过程成为预防肝纤维化的潜在策略。弹性蛋白作为细胞外基质的重要组成部分，其稳定状态与肝纤维化的发展和逆转密切相关。Fibulin-1 作为一种能参与弹性蛋白组装并促进其稳定的蛋白，在肺纤维化等疾病中已有研究，但它在肝纤维化中的作用却一直是个谜。于是，来自首都医科大学相关研究机构的研究人员决心揭开这个谜团，开展了一系列关于 Fibulin-1 在肝纤维化中作用的研究。
研究人员通过构建四氯化碳（CCl4）诱导的肝纤维化和逆转小鼠模型，同时收集患者的肝脏组织和血浆样本进行研究。运用蛋白质组学分析、转录组分析、RNA 测序（RNA-seq）等技术手段，深入探究 Fibulin-1 在肝纤维化中的作用机制23。
研究结果表明：
- Fibulin-1 与肝纤维化密切相关：在CCl4诱导的小鼠肝纤维化模型中，随着纤维化的发展，Fibulin-1 表达显著上调，而在纤维化逆转阶段，其表达又持续下降。在慢性肝炎 B（CHB）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）诱导的肝硬化患者肝脏组织中，也观察到 Fibulin-1 的沉积，且患者血浆中 Fibulin-1 水平明显高于健康人45。
- 激活的肝星状细胞（HSCs）促进 Fibulin-1 表达：用转化生长因子 -β1（TGF-β1）处理 HSCs 后，α-SMA、弹性蛋白和 I 型胶原蛋白等纤维化相关蛋白表达增加，同时 Fibulin-1 在 mRNA 和蛋白水平均上调，且 Fibulin-1 与 α-SMA 在肝硬化患者肝脏样本中共定位67。
- Fibulin-1 缺乏抑制 HSCs 激活和 ECM 成分表达：在体外实验中，敲低 LX-2 细胞中的 Fibulin-1，显著抑制了 α-SMA、弹性蛋白、COL1A1 和 MMP-2 等 mRNA 的表达；过表达 Fibulin-1 则导致纤维化相关基因水平升高。在含有 TGF-β1 的促纤维化微环境中，Fibulin-1 缺乏使纤维化相关标记蛋白水平降低，而过表达则使其升高89。
- p38 MAPK 通路参与 Fibulin-1 对肝纤维化的调控：对转染 Fibulin-1-siRNA 并经 TGF-β1 处理的 LX-2 细胞进行 RNA 测序分析，发现差异表达基因（DEGs）富集于 MAPK 信号通路。进一步研究表明，p38 MAPK 通路在 Fibulin-1 对肝纤维化的调控中起重要作用，p38 抑制剂可减弱 Fibulin-1 过表达诱导的纤维化相关蛋白表达增加1011。
- 抑制 Fibulin-1 减轻体内肝纤维化：在体内实验中，利用腺相关病毒 8（AAV8）-Fibulin-1-shRNA 敲低CCl4诱导的纤维化模型小鼠的 Fibulin-1 表达，结果显示，小鼠肝脏炎症细胞浸润和巨噬细胞减少，纤维化间隔变薄，胶原蛋白纤维减少，血清 ALT 水平下降，不溶性弹性蛋白含量降低，同时纤维化相关标记物表达下调，p38 的磷酸化水平也显著降低1213。
- Fibulin-1D 促进 HSCs 激活：研究发现，在肝纤维化模型小鼠中，Fibulin-1D 的 mRNA 水平升高，而 Fibulin-1C 的表达无明显变化。构建 Fibulin-1D / 弹性蛋白包被的培养模型后发现，与单独用弹性蛋白培养的 HSCs 相比，用弹性蛋白和 Fibulin-1D 共同培养的 HSCs 中，Acta2 和纤维化相关基因的 mRNA 水平显著升高1415。
在讨论部分，研究人员指出，ECM 重塑与肝纤维化的可逆性密切相关，Fibulin-1 作为 ECM 结构的稳定因子，在肝纤维化中起着关键作用。Fibulin-1 不仅参与弹性蛋白的组装和成熟，还通过 p38 MAPK 通路直接调节 HSCs 的激活。虽然该研究存在一些局限性，如需要更多人体样本分析 Fibulin-1 与肝纤维化阶段的临床相关性，需用原代 HSCs 进一步验证研究结果，以及探索 HSC 特异性 Fibulin-1 敲除小鼠等，但总体而言，这项研究为肝纤维化的治疗提供了新的潜在靶点，即抑制 Fibulin-1 可能成为缓解肝纤维化进展的有效治疗策略，为未来肝纤维化的治疗开辟了新的方向。该研究成果发表在《Cellular and Molecular Life Sciences》上，为相关领域的研究提供了重要的参考依据。
