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肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）引发的侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）危害大，且耐药问题严峻。研究人员开展了噬菌体衍生内溶素 cpl-1 的研究，发现其能增强抗生素对耐药菌的敏感性，减少细菌载量，提高感染小鼠存活率，为治疗耐药 IPD 提供新策略。
在全球范围内，肺炎链球菌（
Streptococcus pneumoniae，简称肺炎球菌）就像一个隐藏在暗处的 “健康杀手”，时刻威胁着人们的生命健康。它引发的侵袭性肺炎球菌疾病（Invasive Pneumococcal Disease，IPD），会让病菌侵入血液、肺部、大脑和脑脊液，导致菌血症、肺炎和脑膜炎等严重病症。尤其是脑膜炎，不仅死亡率高，而且半数幸存者会留下长期的神经损伤，对个人和家庭造成沉重的负担。
目前，治疗肺炎球菌感染常用的 β- 内酰胺类和大环内酯类抗生素，正面临着越来越严峻的挑战。肺炎球菌对这些抗生素的耐药性不断增强，使得治疗效果大打折扣。与此同时，新的抗菌药物研发又进展缓慢，难以满足临床需求。在这样的困境下，寻找新的抗菌策略迫在眉睫。
来自瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institute）的研究人员勇敢地迎接了这一挑战，开展了一项关于噬菌体衍生内溶素 cpl-1 的研究。他们发现，cpl-1 内溶素对 β- 内酰胺类和大环内酯类耐药的肺炎球菌临床菌株展现出了强大的抗菌活性。在小鼠实验中，补充 cpl-1 的青霉素治疗方案，成功降低了菌血症，消除了大脑中的细菌载量，使感染小鼠的存活率大幅提高至 89%，并且感染过程无症状。这一研究成果发表在《Molecular Medicine》杂志上，为解决耐药肺炎球菌感染问题带来了新的曙光。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。他们收集了临床相关的肺炎球菌分离株（包括来自 IPD 患者和脑膜炎患者的菌株）并进行全基因组测序，以此了解菌株特征。通过测定最小抑菌浓度（MIC）和棋盘格试验，评估内溶素与抗生素联合使用的效果。同时，利用体外感染实验（如在人源血液、脑脊液和神经元细胞中）和体内实验（采用菌血症衍生的脑膜炎小鼠模型），探究 cpl-1 内溶素的作用机制和疗效。
下面来看具体的研究结果：
- cpl-1 和 cpl-7s内溶素对耐药菌株的抗菌活性：研究人员用 cpl-1 和 cpl-7s内溶素对所有肺炎球菌临床分离株进行挑战，发现这些分离株对两种内溶素均敏感。进一步研究表明，cpl-1 水解肽聚糖的速度比 cpl-7s更快、程度更高，且 cpl-1 的 MIC 值显著低于 cpl-7s，因此后续研究主要聚焦于 cpl-1 内溶素。
- cpl-1 内溶素在人体血液和脑脊液中的抗菌活性：为模拟人体病理生理条件，研究人员在健康志愿者的血液和人源脑脊液中测试 cpl-1 内溶素对耐药菌株的活性。结果显示，cpl-1 内溶素能显著降低人血中的细菌载量，在脑脊液中也能保留裂解活性，有效水解肽聚糖。
- cpl-1 内溶素与抗生素联合使用的效果：通过棋盘格试验，研究人员发现 cpl-1 与青霉素联合使用具有协同作用，与红霉素联合具有相加作用。这两种联合用药方案都能显著降低抗生素对耐药菌株的 MIC 值，使其低于临床耐药断点，意味着 cpl-1 有望恢复耐药肺炎球菌对抗生素的敏感性。
- cpl-1 内溶素对感染神经元细胞的保护作用：在体外实验中，研究人员用人神经元细胞感染耐药肺炎球菌临床分离株，然后进行不同处理。结果发现，单独使用 cpl-1 内溶素有时效果不佳，但与青霉素或红霉素联合使用时，能显著减少细菌生长，减轻神经元细胞的细胞毒性，保护神经元细胞免受感染。
- cpl-1 内溶素穿越血脑屏障的能力：研究人员利用 Transwell 系统和小鼠模型，证实了 cpl-1 内溶素能够穿越血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）。在体外，cpl-1 内溶素能在 30 分钟内穿过人脐静脉内皮细胞（HUVECs）单层进入下腔；在体内，静脉注射 cpl-1 后，在小鼠大脑的微血管和实质中都检测到了它的存在。
- cpl-1 内溶素联合青霉素治疗耐药 IPD 的体内效果：在菌血症衍生的脑膜炎小鼠模型中，研究人员对比了不同治疗方案的效果。结果显示，单独使用青霉素或 cpl-1 内溶素治疗的小鼠存活率较低，而联合使用 cpl-1 和青霉素的小鼠存活率显著提高，达到 89%，且体内细菌载量大幅降低，炎症反应减轻。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：β- 内酰胺类和大环内酯类耐药的肺炎球菌可以通过补充内溶素 cpl-1 重新获得对抗生素的敏感性。cpl-1 与青霉素或红霉素联合使用，通过协同或相加作用降低 MIC 值，使耐药菌对药物更敏感。在体内，这种联合治疗显著降低了细菌载量，完全清除了大脑中的细菌，减轻了炎症反应，提高了感染小鼠的存活率，且感染过程无症状。
此外，cpl-1 内溶素能够有效穿越血脑屏障，保护人神经元细胞免受耐药感染的细胞毒性作用，为治疗肺炎球菌脑膜炎等疾病提供了新的方向。不过，内溶素也存在一些局限性，如半衰期短、可能引发炎症反应、诱导抗药抗体产生以及细菌可能产生耐药性等，这些问题需要在未来的研究中进一步探索和解决 。但总体而言，这项研究为治疗耐药肺炎球菌感染提供了新的策略和希望，具有重要的临床意义和应用前景，有望为全球抗击耐药菌感染的斗争注入新的力量。
