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在药物发现领域，虚拟筛选至关重要，合适的分子表征影响重大。传统表征无法编码原子 3D 空间排列，研究人员以 3D 原子对图（APM）及基于其的注意力模型（APNet）展开研究。结果显示，APM 和 APNet 表现卓越，有助于改进分子表征，推动药物发现。
在药物研发的漫长征程中，虚拟筛选（Virtual Screening）就像一位 “侦察兵”，能在海量化合物中快速找到潜在的药物分子，节省大量时间和资源。然而，这位 “侦察兵” 的能力却受到分子表征方式的制约。传统的分子表征方法，如指纹图谱（Fingerprint）、SMILES 和分子图（Molecular Graph）等，就像戴着 “有色眼镜”，只能捕捉到分子的部分信息，无法完整呈现原子的 3D 空间排列，这对于理解药物 - 靶点相互作用（Drug-Target Interaction）至关重要。想象一下，药物分子要精准地与靶点结合，就像钥匙开锁一样，3D 空间结构不匹配，钥匙就无法发挥作用。所以，开发一种能准确反映分子 3D 特征的表征方法迫在眉睫。
来自韩国梨花女子大学（Ewha Womans University）等机构的研究人员 Gina Ryu 和 Wankyu Kim，针对这一难题展开了深入研究。他们将 3D 原子对图（Atom Pair Map，APM）应用于注意力模型（APNet），旨在提升药物虚拟筛选的效率和准确性。研究发现，APM 和 APNet 在各种基准测试中表现出色，优于传统的分子表征和相关模型。这一成果发表在《Journal of Cheminformatics》上，为药物发现领域带来了新的曙光。
为了开展这项研究，研究人员采用了多种关键技术方法。首先，他们从 PubChem 获取化合物的 3D 原子坐标，从 Protein Data Bank 和 PDBbind 获取蛋白质 3D 结构，并利用特定方法确定蛋白质的结合位点或口袋。接着，他们构建了 APNet 模型，该模型包含 APM 生成模块、Embedding 模块、Interaction 模块和 Task 模块，通过这些模块协同工作，实现对化合物 - 靶点相互作用的预测。
研究结果
- 原子对图（APM）的生成：APM 以数值矩阵形式呈现，其行代表原子对类型，由理化性质组合定义；列代表原子间距离的分箱。原子间距离经采样百万化合物后分入 10 个指数箱，最终形成 550 维向量。APM 生成包含初始化全 0 矩阵、标记原子对信息、应用高斯分箱平滑值三个步骤。
- APM 作为替代分子表征的评估：研究人员对比了 APM 与指纹图谱（如 ECFP4/6、MHFP6）、分子图（graph2vec、ErG）等六种分子表征方法。在基于 BindingDB 和 ChEMBL 数据集的相似性搜索及配体 - 诱饵（Ligand-Decoy，LD）集评估中，APM 在区分已知配体和非配体方面表现最佳，尤其在识别低相似性配体时优势明显。在基于抗生素筛选和细胞毒性测定数据的评估中，APM 在预测生物测定命中方面也优于其他表征方法。
- APM 的预测性能：研究人员构建了不同模型并结合不同分子表征进行对比。使用随机森林（Random Forest，RF）算法时，APM 在 BindingDB 数据集的测试中表现稍好，在 PDBbind 和 ChEMBL 数据集验证中始终优于其他表征。基于 APM 构建的深度学习模型 APNet，在多数情况下性能最佳，且在未见靶点测试中表现更优，表明其受过拟合影响较小，优于 AutoDock Vina 对接模型等。在以 SARS-CoV-2 主蛋白酶筛选数据集为基准的测试中，APNet 在九个基准中的八个基准里，在 AUROC（Area Under the Receiver-Operating Characteristic Curve）和 AUPRC 指标上优于其他模型。
研究结论和讨论
本研究成功开发并验证了 3D APM 和基于它的 APNet 在药物虚拟筛选中的有效性。APM 能编码分子的理化性质和 3D 空间原子排列，弥补了传统分子表征的不足。APNet 模型则充分利用 APM 的优势，在不同数据集和任务中展现出卓越的性能。这一研究成果表明，APM 可作为一种强大的分子表征工具，应用于其他预测模型，有望推动药物发现领域的发展。而且，APM 的计算成本较低，550 维的数值向量在中等计算设备上即可处理，这为其广泛应用提供了便利条件。
总体而言，该研究为药物虚拟筛选提供了新的思路和方法，为后续药物研发奠定了坚实基础，有望加速新型药物的发现进程，为人类健康事业带来新的希望。
