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在药物研发中，有机阴离子转运多肽（OATP）介导的药物 - 药物相互作用（DDIs）预测困难。研究人员开发 Heterogeneous OATP - Ligand Interaction Graph Neural Network（HOLIgraph）模型，其预测 OATP1B1 抑制剂平衡准确率超 90%，有助于理解 OATP 抑制机制，保障药物安全。
在药物研发的复杂征程中，药物进入人体后的吸收、分布过程就像一场精密的 “舞蹈”，而有机阴离子转运多肽（OATP）则是这场 “舞蹈” 中不可或缺的 “编舞师”。OATP 负责将各种药物和内源性化合物转运到肝脏等重要组织，对药物的疗效和安全性起着关键作用。然而，它的 “工作” 并不总是一帆风顺。当两种药物同时 “邀请” OATP 帮忙转运时，就可能出现 “交通堵塞”，这就是药物 - 药物相互作用（DDIs）。这种相互作用可能导致一种药物的吸收受到影响，进而产生严重的药理后果，甚至危及生命。
目前，预测 OATP 介导的 DDIs 面临着巨大挑战。一方面，OATP 的抑制机制仍存在诸多未知，就像隐藏在迷雾中的宝藏，难以捉摸；另一方面，不同研究中 OATP 抑制的实验数据差异较大，缺乏一致性，使得预测工作犹如在波涛汹涌的大海中航行，没有可靠的灯塔指引。为了攻克这些难题，来自密歇根州立大学等机构的研究人员踏上了探索之旅，他们开展了一项旨在精准预测 OATP1B1 抑制剂的研究，并取得了令人瞩目的成果。相关研究成果发表在《Journal of Cheminformatics》上。
研究人员为了开展这项研究，运用了多种关键技术方法。首先，他们从 Karlgren 等人的研究中筛选出针对 OATP1B1 的 222 种配体数据，并进行合理标注。接着，利用 Rosetta 建模套件，对这些配体与 OATP1B1 的内向和外向构象进行分子对接模拟，生成大量蛋白质 - 配体复合物（docked poses）。然后，借助 Protein - Ligand Interaction Profiler（PLIP）工具获取详细的相互作用特征，同时生成传统的配体分子描述符。最后，构建并训练 Heterogeneous OATP - Ligand Interaction Graph Neural Network（HOLIgraph）模型进行预测分析。
研究结果主要包含以下几个方面：
- 对接模拟揭示 OATP - 配体界面：通过蛋白质 - 配体对接模拟，研究人员生成了大量的 docked poses，并从中提取出丰富的相互作用数据，这些数据就像是一把把钥匙，为后续深入研究打开了大门。
- HOLIgraph 性能卓越：与传统的基于配体的模型相比，HOLIgraph 表现更为出色，其预测 OATP1B1 抑制剂的中位平衡准确率超过 90%。在 y - 随机化测试中，打乱标签后模型性能大幅下降，这表明 HOLIgraph 真正学习到了结构 - 活性关系，而不是依赖随机噪声进行预测。
- 相互作用数据助力深入洞察：研究人员发现，抑制剂与非抑制剂和 OATP1B1 的相互作用存在显著差异。例如，在正向构象中，抑制剂与 F356 的相互作用更频繁；在反向构象中，抑制剂与 F356 和 F386 的相互作用更多。此外，还确定了一些新的关键相互作用位点，如 I46 和 K49，它们与抑制剂的相互作用明显多于非抑制剂，这为深入理解抑制机制提供了重要线索。
- 消融实验验证完整界面的重要性：通过消融实验，研究人员发现排除非正交 osteric 和 opportunistic 位点的残基会显著降低 HOLIgraph 的性能，这充分说明捕捉整个结合界面对于准确预测抑制剂至关重要。
- 对接构象与 Cryo - EM 对比：将对接得到的蛋白质 - 配体相互作用与 Cryo - EM 结构进行比较，发现对接结果能够较好地重现实验观察到的相互作用，并且还揭示了一些尚未被表征但可能对结合至关重要的残基，为进一步研究提供了新的方向。
在研究结论和讨论部分，研究人员开发的 HOLIgraph 模型为预测 OATP 抑制提供了新的有力工具。它不仅提高了预测的准确性，还通过分析蛋白质 - 配体相互作用，为理解 OATP1B1 的抑制机制提供了丰富的信息。然而，目前 OATP 抑制机制仍存在一些不确定性，如变构位点尚未完全确定、抑制的构象动力学不明确等，这也为后续研究提出了新的挑战。未来，需要更多的体外实验和先进的计算方法，结合不断涌现的结构和功能数据，进一步优化模型，推动药物研发进程，保障患者用药安全。这项研究就像一颗璀璨的星星，为药物研发领域照亮了前行的道路，指引着科研人员在探索药物 - 药物相互作用的征程中不断前进，有望带来更多安全有效的药物，造福人类健康。
