基于对比学习与原子注意力MPNN的Enalos云平台血脑屏障及Caco-2通透性预测模型研究

本研究针对药物开发中ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性预测的瓶颈问题，创新性地结合原子注意力消息传递神经网络（AA-MPNN）与对比学习（CL）技术，开发了血脑屏障（BBB）和肠道Caco-2细胞通透性预测模型。通过Enalos云平台实现高效预测，模型ROC-AUC达0.951（BBB）和0.919（Caco-2），显著提升预测精度与可解释性，为药物设计提供智能化工具。

　　

在药物研发领域，血脑屏障（BBB）穿透性和肠道吸收能力是决定药物疗效的关键瓶颈。传统实验方法耗时昂贵，而现有计算模型常因数据有限和分子表征不足导致预测偏差。据统计，50%的临床试验失败源于ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性缺陷，凸显精准预测工具的迫切需求。

NovaMechanics Ltd联合多国团队在《Journal of Cheminformatics》发表研究，提出融合原子注意力机制的消息传递神经网络（AA-MPNN）与对比学习（CL）的创新框架。该工作通过Enalos云平台实现BBB和Caco-2通透性的高效预测，ROC-AUC分别达0.953和0.914，并可视化关键原子贡献，为理性药物设计提供新范式。

研究采用三大核心技术：1）基于ZINC15数据库的250,000个未标记分子预训练，通过25%原子掩蔽构建对比样本；2）定向消息传递神经网络（D-MPNN）整合原子级加性注意力和缩放点积注意力，聚焦关键亚结构；3）结合扩展连通性指纹（ECFP）与分子向量进行多任务学习。

主要结果

1. 模型性能验证
   五折交叉验证显示，CL使BBB预测ROC-AUC从0.944提升至0.951，Caco-2从0.905升至0.919。外部测试集验证中，模型准确识别尼古丁（BBB+）、左旋多巴（BBB+）等典型化合物，与文献数据一致。

2. 化学空间分析
   Murcko骨架分析揭示数据集覆盖2,129（BBB）和1,027（Caco-2）种独特支架，其中67% BBB支架仅含1-2个分子。模型对训练集未见支架仍保持0.795（BBB）和0.897（Caco-2）的AUC，展现强泛化能力。

3. ERAP1抑制剂案例
   针对自身免疫病靶点ERAP1，模型成功预测三种抑制剂（如磷酰三肽模拟物DG013A）的低通透性，并通过亚结构改造建议（如苯环替换为环己烷）提升渗透性，与脂溶性规律相符。

4. 平台应用
   集成于Enalos云平台的交互系统支持SMILES输入、实时预测与原子注意力热图可视化（如磺酰胺基团显负贡献），已服务全球用户。

该研究通过CL增强的AA-MPNN框架，突破了传统QSAR（定量构效关系）模型的局限性。原子注意力机制不仅提升预测精度，更赋予模型"分子手术刀"能力——如揭示磺酰胺基团对BBB穿透的抑制作用，为结构优化提供明确靶点。研究者特别指出，未来可扩展至其他ADMET特性预测，但需注意不同生物屏障的驱动特征差异（如BBB与Caco-2关注不同原子亚结构）。这项成果标志着AI驱动药物设计向可解释、智能化迈出关键一步，其开源代码与云平台部署策略将加速领域发展。