AI 助力探索药物结合中翻译后修饰（PTMs）的结构奥秘

在药物研发领域，翻译后修饰（PTMs）对药物结合影响重大却难以大规模研究。研究人员利用 AI 技术，对 DrugDomain 数据库中人类蛋白相关 PTMs 展开研究。结果发现部分 PTMs 影响药物结合，如 NADPH - 细胞色素 P450 还原酶的磷酸化。该研究为药物研发提供重要依据。

　　在生命的微观世界里，蛋白质就像一个个忙碌的 “小工匠”，承担着各种重要任务。而翻译后修饰（Post - translational modifications，PTMs）则像是给这些 “小工匠” 配备的特殊工具，能让它们的功能更加多样化。PTMs 在细胞中起着关键作用，它可以调节蛋白质的活性、稳定性和功能，帮助细胞适应各种环境变化。比如，在细胞信号传导过程中，PTMs 就像一把 “钥匙”，能够开启或关闭特定的信号通路，让细胞做出正确的反应。

然而，PTMs 也与许多疾病的发生发展密切相关。像癌症、糖尿病、神经退行性疾病等，都能找到 PTMs 异常的身影。在药物研发中，PTMs 同样是重要的靶点，它能显著影响药物与蛋白质的结合亲和力，就如同钥匙与锁的匹配度，匹配得越好，药物的效果就可能越好。但一直以来，研究 PTMs 在药物结合方面的结构后果困难重重。以往主要依赖实验方法，不仅耗时费力，还难以在大规模上进行研究，就好比在黑暗中摸索，难以看清全貌。

为了打破这一困境，来自美国德克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center）的研究人员 Kirill E. Medvedev、R. Dustin Schaeffer 和 Nick V. Grishin 展开了一项极具意义的研究。他们利用人工智能（AI）技术，深入探索药物结合中 PTMs 的结构背景。

研究人员用到了多个关键技术方法。首先，从 dbPTM 数据库中检索 PTMs 信息，并结合 DrugDomain 数据库，借助 BioPython 确定与小分子结合相关的 PTMs。其次，运用 AlphaFold3、RoseTTAFold All - Atom（RFAA）、Chai - 1 和 KarmaDock 这几种方法构建含有 PTMs 和小分子的蛋白质模型。最后，通过 PyMOL 计算均方根偏差（RMSD）评估 PTMs 对小分子结合模式的影响，还计算局部距离差异测试 - 蛋白质 - 配体相互作用（lDDT - PLI）分数评估配体与蛋白质接触的保守性。

研究结果

1. 小分子结合相关 PTMs 在 ECOD 结构域的分布：研究人员共鉴定出 6131 个独特的小分子结合相关 PTMs，包含 30 种 PTM 类型和 47 种 PTM 与氨基酸残基的组合。在实验 PDB 结构和 AlphaFill 模型中，磷酸化、泛素化和乙酰化是最常见的 PTM 类型。从 ECOD 结构域来看，a/b 三层三明治结构、a + b 复杂拓扑结构和 a + b 两层结构的蛋白质结构域中，小分子结合相关 PTMs 数量最多。而且，PDB 结构中获得的小分子结合相关 PTM 类型数量比 AlphaFill 模型更多，但 AlphaFill 模型中存在 PDB 集合中没有的 ADP - 核糖基化修饰。
2. Chai - 1 和 RoseTTAFold 全原子模型预测 PTMs 对小分子结合影响的能力：研究人员针对小分子结合位点 12? 内的磷酸化位点可能影响结合亲和力的蛋白质靶点进行建模分析。结果显示，RFAA 和 Chai - 1 生成的模型在预测未修饰状态下的配体位置时与实验位置接近，并且在 13% 的案例中能预测出 PTM 修饰状态下更高的配体 RMSD。不过，Chai - 1 模型在部分案例中标准差较高，预测存在不一致性。KarmaDock 在预测未修饰状态下的配体位置时准确性不高，AlphaFold3 在预测未修饰状态下配体位置准确性高，但多数情况下引入 PTMs 后配体位置不变。
3. NADPH - 细胞色素 P450 还原酶的磷酸化对结合口袋的影响：研究发现，在宫颈癌和肺癌细胞系中检测到的 NADPH - 细胞色素 P450 还原酶 Tyr⁶⁰⁴磷酸化，很可能会破坏底物（NADP）的结合。所有建模方法在预测未修饰状态下 NADP 的位置时都正确，但 PTM 修饰后，NADP 的位置被预测在两个应被 FAD 和 FMN 占据的辅因子结合位点。而且，磷酸化 Tyr 的引入使结合口袋长度至少减少 2?，足以破坏底物结合。

研究人员通过对大量数据的分析和模型构建，揭示了小分子结合相关 PTMs 的分布规律，评估了不同 AI 方法预测 PTMs 对小分子结合影响的能力，还发现了 NADPH - 细胞色素 P450 还原酶磷酸化对其功能的潜在影响。这些成果为深入理解 PTMs 在药物结合中的作用提供了重要依据，有助于推动药物研发的发展，为攻克相关疾病带来新的希望。该研究成果发表在《Journal of Cheminformatics》上，为该领域的研究开辟了新的方向，让人们在探索生命奥秘和战胜疾病的道路上又前进了一步。