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标准药代动力学（PK - PD）模型无法体现随机性和异质性。研究人员开展了关于异质性肿瘤细胞群体在药物作用下的随机药代动力学建模研究，得出肿瘤细胞群体大小与灭绝平均时间的对数关系等结果，为癌症治疗研究提供新视角。
在癌症治疗的漫长探索中，药代动力学和药效学（PK - PD）模型一直是研究人员了解药物作用机制的重要工具。然而，传统基于常微分方程（ODEs）的 PK - PD 模型，就像戴着有色眼镜看世界，存在明显的局限性。它无法反映现实中细胞的多样性，也就是异质性，每个细胞就像独一无二的个体，有着不同的 “性格”（属性）；同时，也忽略了生命过程中的随机事件，比如细胞的死亡和分裂时间，这就像抛硬币一样，充满了不确定性。但肿瘤细胞可不会 “乖乖听话”，它们的这些特性在癌症发展和药物治疗效果中起着关键作用。为了更深入了解肿瘤细胞在药物作用下的真实行为，来自英国利兹大学、阿斯利康等机构的研究人员展开了一项重要研究，其成果发表在《Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics》上。
研究人员采用的主要关键技术方法包括：构建基于个体细胞的随机模型，模拟肿瘤细胞群体在药物作用下的动态变化；运用数学分析方法，推导细胞生存概率、群体灭绝时间等关键指标的公式；通过数值模拟，验证模型的有效性并分析不同参数对结果的影响。
单剂量持续给药，无细胞分裂情况
研究人员假设药物持续作用时，细胞的调节值（regulator value）k会按照ki(t)=ki(0)exp(?δt)的规律下降，当ki(t)<0.25时，细胞进入死亡池。通过一系列数学推导，计算出单个细胞进入死亡池的时间tk ，以及细胞的生存概率s(t,k)和群体中随机选择细胞的生存概率S(t)。研究发现，单个细胞死亡时间的概率密度f(t)可以通过对S(t)求导得出，而且单个细胞的平均死亡时间和方差也有相应公式。对于n个肿瘤细胞的群体，研究人员推导出了群体灭绝时间的期望E(τn)和方差var(τn) ，并发现当n增大时，灭绝时间的概率密度分布会向右移动，且在大样本情况下，随机变量μ(τn?tmax)近似服从耿贝尔（Gumbel）分布。
多剂量给药且存在细胞分裂的情况
在多剂量给药模型中，药物以剂量持续时间Td给药，随后是恢复时间T?Td，一个完整周期为T。在给药期间，细胞调节值k的变化与单剂量给药类似，而在恢复期间，k值会朝着其自然值k(0)以速率α回升。研究人员通过分析发现，细胞的调节值在多次给药和恢复过程中会逐渐变化，其渐近峰值K与给药持续时间、有效性以及每次给药后的恢复程度有关。细胞群体的最终命运取决于细胞死亡和分裂之间的平衡，若药物诱导的死亡率μ足够大，细胞群体最终会灭绝；若μ较小，细胞群体数量则可能增加。研究人员还发现，每次给药和恢复周期都会使细胞群体向调节值更大的细胞倾斜，这种选择效应类似于肿瘤细胞产生耐药性的过程。
研究结论表明，该随机模型成功揭示了异质性肿瘤细胞群体在药物作用下的动态变化规律。肿瘤细胞群体大小与灭绝平均时间存在对数关系，这为预测肿瘤治疗时间提供了新的理论依据。在多剂量给药场景下，明确了细胞死亡和分裂平衡对群体命运的关键影响，有助于优化给药方案。从更广泛的意义来看，该研究为癌症治疗提供了全新的视角，让我们认识到传统模型的不足，以及考虑细胞异质性和随机性的重要性。这一成果可能推动未来抗癌药物研发和治疗策略的创新，有望为癌症患者带来更多希望，帮助我们在与癌症的斗争中取得更大的进展。
