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抗体偶联药物（ADCs）是有前景的抗癌药，但治疗窗窄，血浆药代动力学（PK）不足以建立其暴露 - 毒性关系。研究人员开发基于单甲基奥瑞他汀 E（MMAE）的 ADCs 转化型生理药代动力学（PBPK）模型，预测了不同物种的 PK，有助于优化 ADCs 治疗窗。
在癌症治疗领域，抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADCs）如同抗癌战场上的 “智能导弹”，它将单克隆抗体的靶向性与细胞毒性药物的杀伤力相结合，理论上能精准地将 “毒药” 输送到癌细胞，显著提高癌症治疗效果。然而，在实际应用中，ADCs 却面临着诸多挑战。其治疗窗十分狭窄，就像在钢丝上行走，剂量稍有偏差，要么无法有效抗癌，要么就会引发严重的毒副作用。
此前，研究人员试图通过分析 ADCs 的血浆药代动力学（Pharmacokinetics，PK）来建立其暴露与毒性、疗效之间的关系，比如对 brentuximab vedotin 进行的暴露 - 毒性分析，但却未能达成共识，究竟哪种 ADCs 分析物和暴露基质才是驱动毒性的关键因素。这表明，仅仅依靠血浆 PK 来研究 ADCs 的暴露 - 毒性关系远远不够，还需要深入了解其在组织中的 PK 情况。可 ADCs 由大分子抗体和小分子药物组成，结构复杂，对其 PK 分析困难重重，不仅需要多种检测方法来测量不同的分析物，在不同组织基质中对 ADCs 进行定量更是一大挑战，目前也缺乏评估其在人体全身分布的有效方法。
为了解决这些难题，美国纽约州立大学布法罗分校（The State University of New York at Buffalo）的研究人员 Hsuan-Ping Chang 和 Dhaval K. Shah 开展了一项重要研究，他们构建了基于 MMAE 的 ADCs 转化型生理药代动力学（Physiologically-based Pharmacokinetic，PBPK）模型，并将研究成果发表在《Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics》上。
研究人员在构建模型时，运用了多种关键技术方法。首先是数据收集，他们通过全面检索 PubMed、Google Scholar 等数据库，收集了大鼠、猴子和人类中基于 MMAE 的 ADCs 的 PK 数据。然后进行数据处理，将收集到的 PK 数据进行剂量归一化处理，便于后续分析。接着，他们整合已有的 MMAE 和单克隆抗体（mAb）的 PBPK 模型，构建出基于 vc-MMAE 的 ADCs 全身 PBPK 模型。最后，通过先验模拟和后验模拟对模型进行优化和验证。
在研究结果部分：
- 数据收集成果：研究人员成功收集到了丰富的数据。在大鼠方面，共收集 8 篇参考文献数据，部分研究报告了不同 ADCs 分析物的血浆和组织 PK 数据；猴子方面，收集 7 项研究数据，均为血浆 PK 数据；人类方面，收集 18 种不同 MMAE - 基于 ADCs 的临床药代动力学数据，共 109 个平均 PK 曲线。
- 模型模拟与优化：先验模拟发现，模型在大鼠、猴子和人类中存在一些预测偏差。例如在大鼠中，模型在最后时间点对血浆和部分组织中结合和未结合有效载荷的浓度预测略高；猴子中，模型低估了总 mAb 的清除率，高估了未结合 MMAE 的浓度；人类中，模型低估了总 mAb 的清除率，高估了结合和未结合有效载荷的清除率。随后研究人员优化了相关参数，如通过纳入缩放因子（SF）优化去结合速率常数（kdec），根据结合诱导清除的差异调整降解速率常数（kdeg）。优化后，模型在大鼠、猴子和人类中的预测效果显著提升，能较好地预测不同 ADCs 分析物的血浆和组织 PK 曲线。
- 临床场景应用：研究人员将 ADCs PBPK 模型与肿瘤模型相结合，模拟患者肿瘤内游离有效载荷的浓度。结果显示，较高的靶标表达水平会导致肿瘤有效载荷暴露增加，且更频繁的给药可使肿瘤内 MMAE 释放更稳定，但也会增加全身游离 MMAE 暴露，提高毒性风险。
在研究结论和讨论部分，该转化型 PBPK 模型成功扩展到更高的临床前物种和人类，通过整合物种特异性生理和药物相关参数，并优化与有效载荷释放相关的参数，发现较高物种中 ADCs 的去结合速率较低，体内稳定性增强，而有效载荷结合对 ADCs 清除的影响在较高物种和人类中更为明显。此模型能够预测不同 ADCs 分析物在作用部位的 PK 曲线，为建立暴露 - 毒性和暴露 - 疗效关系提供重要信息，有助于优化 ADCs 的治疗窗，对未来 ADCs 的研发和临床应用具有重要意义。不过，该模型也存在一定局限性，如对某些大鼠组织中有效载荷成分和猴子中未结合 MMAE 血浆 PK 的预测不够精确，且由于组织数据有限，对更高物种组织 PK 的预测无法验证。未来可进一步完善模型，纳入更多影响因素，如靶标表达和 P - gp 转运等，从而提高模型的准确性和实用性。
