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直肠癌是全球常见癌症，局部晚期直肠癌（LARC）传统治疗远处转移率高，全新辅助治疗（TNT）虽有优势，但相关毒性和依从性存在疑问。研究人员开展 TNT 不同方案（iTNT、cTNT 和 nCRT）对比研究，发现不同方案毒性有差异，cTNT 放疗依从性高，对指导临床治疗意义重大。
在全球范围内，直肠癌的 “脚步” 愈发频繁，已然成为第八大常见癌症，尤其在 50 岁以下人群中，其发病率更是呈迅猛上升之势，预计到 2030 年将翻两番。局部晚期直肠癌（Locally Advanced Rectal Cancer，LARC）约占直肠癌患者的三分之一，这类患者的肿瘤往往已突破肠壁，或者癌细胞已扩散至淋巴结，但尚未发生远处转移。传统的 LARC 治疗方案，即先进行新辅助放化疗（Neoadjuvant Chemoradiation Therapy，nCRT），手术之后再选择性进行辅助化疗，虽能较好地控制局部病情，可 5 年内 25%-30% 的远处转移率却始终像高悬的 “达摩克利斯之剑”，威胁着患者的生命健康。
在此背景下，全新辅助治疗（Total Neoadjuvant Therapy，TNT）崭露头角。它通过在手术前就给予患者化疗和放疗，多项研究表明，TNT 不仅能提高患者无转移生存率，还能让肿瘤 “降级”，更有利于器官的保留，因此逐渐成为 LARC 的标准治疗方案。然而，TNT 也并非十全十美。不少人担心，它会增加治疗相关的毒性，影响患者对治疗的依从性，甚至可能降低患者的生存率。TNT 主要有两种给药方式，诱导型（Induction TNT，iTNT，先化疗后放疗）和巩固型（Consolidation TNT，cTNT，先放疗后化疗），但这两种方式在化疗和放疗相关毒性上究竟有何差异，目前还不清楚。而且，不同给药顺序对毒性的影响也不明确，这对于临床医生根据患者个体情况制定精准治疗方案来说，无疑是一大障碍。
为了突破这一困境，来自澳大利亚阿德莱德大学等机构的研究人员开展了一项系统评价和网络荟萃分析（Network Meta-analysis，NMA）研究 。他们的研究成果发表在《Annals of Surgical Oncology》上，为 LARC 的治疗提供了重要参考。
在此次研究中，研究人员严格遵循 PRISMA-NMA 指南，进行了系统的文献检索和筛选。他们在多个数据库中搜索了 2012 年 1 月 1 日至 2024 年 4 月 17 日期间的相关研究，最终纳入了 18 项研究，涉及 5730 名患者，这些患者分别接受了 iTNT、cTNT 或 nCRT 治疗。
研究人员运用了多种技术方法来确保研究的科学性和可靠性。在数据收集阶段，通过全面系统的文献检索，从多个数据库筛选符合条件的研究。数据提取过程中，两位研究者独立进行，确保数据准确，并通过双重数据录入减少误差，还联系相关研究作者获取缺失数据。对于纳入研究的方法学质量评估，分别采用 ROB 2.0 工具和 ROBINS-I 工具评估随机对照试验（RCTs）和非随机干预研究（NRSIs）的偏倚风险，运用 GRADE 方法评估证据确定性。在数据分析时，采用贝叶斯随机效应模型进行网络荟萃分析，通过多种指标和方法进行模型检验和结果评估，如利用几何网络地图、Rankograms 和 SUCRA 分数等进行分析。
在毒性方面，研究结果显示，不同治疗方案在多种毒性表现上存在差异。在胃肠道相关毒性中，iTNT 在≥3 级直肠出血和直肠炎的发生率上排名最高；cTNT 在≥3 级呕吐发生率上最高。在免疫相关毒性方面，cTNT 的≥3 级发热性中性粒细胞减少症发生率高于 nCRT，且 cTNT 的淋巴细胞减少（定义为绝对淋巴细胞计数小于1.0×109/L）发生率高于 iTNT 。不过，在总体毒性和治疗相关死亡率上，三种治疗策略没有显著差异。
依从性方面，cTNT 在放疗依从性上排名最高，但在化疗依从性上，三种治疗策略没有显著差异 。
术后结果方面，iTNT 在术后腹泻和 / 或高造口排出量的发生率上最高。虽然 iTNT 和 cTNT 的总体术后并发症发生率高于 nCRT，但在其他术后并发症，如吻合口漏、肠梗阻等方面，三种治疗策略没有显著差异。
通过进一步的亚组分析，研究人员发现，在特定的诱导 / 巩固化疗方案（如 FOLFOX、CAPOX）以及不同的放疗方案（短程放疗与长程放疗）、新辅助放化疗药物（口服卡培他滨与静脉输注 5 - 氟尿嘧啶）之间，化疗和放疗的依从性、毒性以及术后结果存在一定差异，但这些差异的临床意义还需要进一步研究。
研究还对一致性、传递性假设进行了评估，发现部分结果存在不一致性，但总体数据支持研究的假设。GRADE 评估认为，毒性、依从性和术后结果的总体证据质量为中等。敏感性分析排除高偏倚风险研究后，结果与主要分析一致，且大多数结局指标未发现明显的发表偏倚。
总的来说，这项研究全面地评估了不同 TNT 方案的治疗相关毒性和依从性，发现 iTNT 和 cTNT 各有不同的毒性特点，且 cTNT 在放疗依从性上具有优势。这一研究结果对于临床医生根据患者的具体情况，如是否存在胃肠道合并症、年龄等因素，选择更合适的 TNT 方案具有重要的指导意义。同时，研究也指出了当前研究的局限性，如部分毒性结局的样本量较小、结局定义不一致等，为后续研究指明了方向。未来，还需要更多高质量、大样本的研究，来进一步明确 TNT 方案的最佳应用方式，从而为 LARC 患者带来更好的治疗效果和生活质量。
