新型咖啡酸衍生物作为治疗阿尔茨海默病（AD）多功能药物的研发新突破

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病。研究人员设计了咖啡酸 - 多巴胺杂化物并合成两种含氨基甲酸酯片段的衍生物。其中 TM - 2 表现出色，能抑制多种相关反应、透过血脑屏障（BBB）并改善记忆，有望治疗 AD。

　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种渐进性神经退行性疾病，多靶点导向配体（multi - target - directed ligand，MTDL）策略为其治疗带来希望。在这项研究中，设计了一种咖啡酸 - 多巴胺杂化物，并对其多功能活性进行评估。随后，合成了两种含有氨基甲酸酯片段的衍生物。其中，化合物 3 展现出出色的抗氧化活性，能显著抑制自诱导的 Aβ_1–42聚集，具有抗炎特性和神经保护作用，不过它的胆碱酯酶抑制作用较弱，血脑屏障（blood - brain barrier，BBB）通透性有限。相比之下，衍生物 TM - 2 表现出强效的丁酰胆碱酯酶抑制作用（IC₅₀ = 0.36 μM）、潜在的抗氧化活性，能显著抑制自诱导的 Aβ_1–42聚集（48.9%）。TM - 2 还能降低一氧化氮（NO）和白细胞介素 - 6（IL - 6）水平，具有显著的抗炎效果，并对谷氨酸（Glu）/Aβ_25–35诱导的 PC12 细胞损伤表现出神经保护作用。重要的是，TM - 2 在体外显示出 BBB 通透性，并且在东莨菪碱诱导的小鼠模型中显著改善记忆障碍。这些研究结果表明，TM - 2 是一种很有前景的治疗 AD 的多功能药物。