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这篇综述探讨了肠道微生物群调节剂（GMMs）在多种疾病治疗中的应用。GMMs 包括益生菌、益生元等，对胃肠道、神经和精神疾病有潜在疗效。文中还讨论了其作用机制、面临的挑战及未来发展方向，为相关研究和治疗提供了重要参考。
引言
微生物群调节对解决多种健康问题意义重大，肠道微生物群调节剂（GMMs）如益生菌和益生元，在预防胃肠道感染、保护神经等方面表现出潜力，还对精神健康疾病有益。但目前其临床应用面临安全和有效性方面的挑战。药物再利用可降低开发成本和时间，为 GMMs 的发展提供了新途径。本文旨在评估药物再利用调节肠道微生物群的可能性，探索 GMMs 在多种疾病治疗中的应用及未来发展方向。
肠道微生物群：有益的伙伴
人类与体内微生物共同进化，形成复杂生态系统。肠道微生物群（GM）由数万亿微生物组成，可产生多种物质，影响宿主免疫、代谢和神经信号传导。GM 分为有益菌、条件致病菌和致病菌，有益菌占主导，维持肠道稳态和免疫系统平衡。
健康的肠道微生物群具有多样性和平衡性，能促进消化、吸收营养、维持肠道屏障功能，还通过合成神经递质影响大脑健康。而肠道微生物群失调（dysbiosis）则会导致微生物多样性下降，有益菌减少，有害菌增多，引发肠道屏障功能受损、炎症和免疫失调等问题，与多种疾病相关，如炎症性肠病（IBD）、代谢紊乱、神经和精神疾病等。
GMMs 是一类能影响 GM 组成和活性的物质或干预措施，对维持肠道微生物平衡至关重要。其中，益生元是不可消化的食物成分，可促进有益菌生长和代谢，产生短链脂肪酸（SCFAs），维护肠道屏障和免疫功能，还能通过肠 - 脑轴影响大脑健康；益生菌是活的微生物，适量摄入可改善宿主健康，通过竞争抑制致病菌、调节免疫等方式发挥作用，还能合成神经递质影响神经和精神健康。
重新利用 GMMs 治疗胃肠道疾病
胃肠道疾病（GIT）种类繁多，包括炎症性、感染性、功能性和肿瘤性疾病等。例如，鼠伤寒沙门氏菌（ST）感染常引发胃肠炎，现有益生菌可通过多种机制预防其感染；艰难梭菌感染（CDI）是医院相关腹泻的主要原因，与 GM 失衡有关，益生菌和益生元可通过调节 SCFA 水平、竞争营养等方式抑制 CDI。
GMMs 在治疗 ST 和 CDI 方面展现出潜力，可作为传统抗生素的替代方案。不同 GMMs 的给药方式和剂量因治疗类型、感染严重程度和患者健康状况而异。然而，现有 GMM 疗法存在局限性，如传统治疗难以恢复微生物多样性，FMT 的标准化和安全性有待提高。此外，特定微生物分类群和代谢谱可作为生物标志物，为个性化治疗提供依据。
重新利用 GMMs 治疗神经退行性疾病
神经退行性疾病影响全球数百万人，以神经元萎缩为特征，目前尚无治愈方法。微生物群 - 肠 - 脑轴（MGBA）在神经退行性疾病中的作用日益受到关注，如在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中，肠道菌群失调被认为与疾病进展有关。
研究表明，益生菌和益生元可能对 AD 和 PD 有治疗作用。例如，益生菌和硒联合补充可改善 AD 患者认知功能；某些益生菌可减少神经炎症、改善肠道屏障功能和调节脑源性神经营养因子（BDNF）表达；益生元可促进有益菌生长，增加 SCFA 产生，发挥神经保护作用。但目前相关研究仍需进一步扩大样本量和延长随访时间，以确认长期疗效。
在儿童神经发育障碍中使用 FMT 存在伦理问题，如获取知情同意困难、长期安全性不确定、可能导致不可预测的结果以及存在公平性问题等。因此，需要建立严格的安全监测和透明的沟通机制，确保 FMT 的合理使用。
重新利用 GMMs 治疗神经精神疾病
肠道菌群失调与神经精神疾病如注意力缺陷多动障碍（ADHD）和自闭症谱系障碍（ASD）有关。在 ADHD 中，常伴有胃肠道问题，与 GM 和免疫因素相关；在 ASD 中，肠道通透性增加影响 SCFA 水平。
基于 MGBA，人们对将 GMMs 用于神经发育障碍治疗的兴趣日益增加。例如，微生物群转移疗法和特定益生菌可调节 ASD 患者的社交行为；FMT 可增加 Akkermansia muciniphila 数量，降低 TNF-α 水平，减轻神经炎症；特定益生菌菌株可影响神经递质水平和神经营养因子，缓解 ASD 和 ADHD 症状。然而，目前 GMMs 在神经精神疾病治疗中的研究存在局限性，如研究设计异质性、研究期限短、个体差异大等，需要进一步开展标准化、长期研究。
重新利用 GMMs 治疗癌症
胃肠道微生物群对癌症治疗结果有显著影响，GMMs 可作为药物佐剂提高免疫治疗效果。例如，某些微生物菌株可增强免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效；益生菌和益生元可促进免疫刺激细菌生长，改善癌症患者的治疗结果。
GMMs 在癌症预防和减轻癌症治疗副作用方面也具有潜力。它们可通过减少慢性炎症、中和致癌物、维持肠道屏障完整性和增强免疫监视等机制预防癌症；还能减轻化疗、放疗和免疫治疗的副作用，如益生菌可减轻化疗引起的粘膜炎，FMT 和特定益生菌可减少放疗引起的腹泻，GMMs 还能调节免疫反应，减轻免疫相关不良事件（irAEs）。
此外，GMMs 可作为药物载体，实现靶向药物递送。例如，工程化的益生菌可携带和释放治疗化合物，减少全身毒性，提高治疗效果。但 GMMs 作为药物载体面临诸多挑战，如在恶劣环境中的生存和功能、精确控制药物释放、宿主免疫反应、监管和安全问题以及大规模生产等。未来，可通过开发 “智能” 益生菌、个性化 GMM 疗法、整合纳米技术等方式克服这些挑战。
GMMs 重新利用的应用
药理学重新利用
将 GMMs 与药物递送系统相结合，可提供经济有效的治疗方案，促进药物开发的可持续性和可及性。GMMs 还能调节免疫系统对疫苗的反应，作为天然佐剂增强免疫反应，提高疫苗的安全性和有效性，尤其对老年人和免疫功能低下的人群具有重要意义。
非药理学重新利用
非药理学的肠道微生物群调节剂包括饮食调节、FMT、运动、睡眠卫生、压力管理和胃旁路手术等，对维持或恢复健康的肠道微生物组起着重要作用。例如，高纤维饮食可促进有益菌生长，减少炎症；FMT 可恢复微生物多样性，治疗 CDI 等疾病；运动可增强肠道微生物群多样性，改善代谢健康；良好的睡眠卫生可改善肠道屏障功能；压力管理和正念可减轻肠道炎症，改善肠 - 脑轴；胃旁路手术可诱导有益的微生物变化，改善代谢健康和帮助减肥。
FMT 是一种将经过筛选的供体微生物群转移到受体的治疗方法，通过定植供体微生物、恢复微生物多样性和调节宿主免疫和代谢发挥作用，在治疗复发性 CDI 方面效果显著，还在 IBD、代谢健康和衰老等领域展现出潜在应用价值。但 FMT 面临供体选择、安全性、植入变异性、伦理和文化等方面的挑战。
噬菌体是感染细菌的病毒，在肠道微生物组中作用复杂。噬菌体疗法可靶向消除病原体，增强益生菌效果，但在培养、分析和了解其长期影响方面存在困难。
微生物组工程通过对肠道微生物进行基因工程改造，可实现特定功能，如生产治疗化合物、检测疾病生物标志物等。合成生物学的发展使可编程益生菌成为可能，可根据环境信号释放治疗分子。微生物组工程在治疗代谢疾病、IBD、癌症等方面具有潜力，但需要关注工程微生物的安全性和监管问题。
个性化 GMM 疗法根据个体微生物群谱定制治疗方案，是精准医学的前沿领域。通过宏基因组测序分析患者肠道微生物组，可开发针对性的 GMM 干预措施，优化治疗效果。例如，在 IBD 中，可补充缺乏的抗炎细菌；在癌症治疗中，可根据肿瘤微环境调整 GMMs；在神经精神疾病中，可调节神经递质水平。但该疗法面临宏基因组测序成本高、肠道微生物群动态变化等挑战。
GMMs 重新利用的经济影响
GMMs 重新利用为治疗各种疾病提供了一种经济有效的替代方法，可缩短药物开发时间，降低成本。全球益生菌市场的增长反映了对微生物干预的需求增加。然而，GMMs 疗法面临可及性问题，高研发和制造成本以及知识产权限制可能导致低收入地区难以负担。通过公私合作，可促进 GMMs 疗法的开发和分配，降低疾病管理成本，提高医疗系统的可持续性和成本效益。
使用 GMMs 的监管障碍
GMMs 在治疗应用中的实施面临监管挑战，包括安全性、伦理和标准化问题。监管机构要求在临床试验前进行广泛测试，评估毒性、定植和潜在的脱靶效应，但测试过程漫长且成本高昂，阻碍了商业化进程。基因转移风险、长期影响不明确以及缺乏标准化生产和给药协议也给监管带来困难。需要各方合作，制定明确的指导方针，简化审批流程，确保 GMMs 的安全有效应用。
结论和未来展望
本文探讨了重新利用 GMMs 治疗多种疾病的可行性，以及一系列调节肠道微生物群的干预措施。整合药理学和非药理学策略在调节肠道微生物组方面具有广阔前景，可改善健康结果和治疗效果。未来研究应注重优化这些干预措施在临床实践中的应用，探索其联合效应，深入研究肠道微生物群与人类健康的相互作用，为个性化健康解决方案提供依据，提高生活质量。
