综述：特发性肺纤维化的现状与未来

本文全面综述了特发性肺纤维化（IPF）的治疗现状与未来展望。目前获批药物仅能延缓病情，近年多项临床试验失败，但仍有众多药物处于研究阶段。文章聚焦新疗法，涵盖多个潜在治疗靶点，为 IPF 治疗探索新方向。

　　

引言

特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明、预后差的进行性纤维化肺部疾病，好发于 60 岁以上有吸烟史的男性。全球发病率和患病率为每 10000 人中有 0.09 - 1.30 人患病。其发病与遗传、衰老和环境因素相互作用有关，导致肺泡上皮细胞损伤、成纤维细胞异常激活，分泌过多细胞外基质（ECM），引发肺实质重塑。
IPF 患者未经治疗的中位生存期约为 3 年，但抗纤维化治疗可改善预后。目前标准治疗药物为吡非尼酮（pirfenidone）和尼达尼布（nintedanib），虽能减缓肺功能下降和疾病进展，但无法阻止病情发展，且部分患者存在不良反应，同时还面临急性加重、肺动脉高压和肺癌等并发症，急需更有效的治疗方法。

现有疗法

吡非尼酮

吡非尼酮的具体作用机制尚不完全清楚，可能通过调节转化生长因子 -β（TGF-β）抑制成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成。2011 年在欧洲获批，2014 年在美国获批用于治疗 IPF。多项临床试验表明，吡非尼酮可降低用力肺活量（FVC）下降速度，延缓疾病进展，但常见胃肠道和皮肤相关不良反应，是导致剂量减少和停药的主要原因。

尼达尼布

尼达尼布是一种口服的三重酪氨酸激酶抑制剂（TKI），最初获批用于非小细胞肺癌二线治疗，也具有抗纤维化特性，被批准用于治疗轻至中度 IPF。在 INPULSIS - 1 和 INPULSIS - 2 等试验中，尼达尼布显著降低 FVC 下降率，部分试验显示可延缓急性加重，改善患者生活质量。不过，约 20 - 25% 的患者因副作用不耐受，最常见的是腹泻，可通过使用洛哌丁胺或调整剂量缓解。

吡非尼酮和尼达尼布联合使用

此前有研究表明两者联合使用可能有潜在作用，但相关试验未验证其疗效，仍需进一步研究。

肺移植

肺移植是 IPF 进展至呼吸衰竭患者的治疗选择。关键在于确定合适的移植患者和时机，国际心肺移植学会（ISHLT）的标准可供移植中心参考。目前对于单肺或双肺移植的优劣仍有讨论，双肺移植虽无生存优势，但残余肺功能更好。移植后主要死亡原因是慢性肺移植物功能障碍和感染，年龄＞65 岁为相对禁忌证，但许多中心尝试为老年患者提供移植，结果不一。

新试验和未来展望

IPF 肺组织受器官衰老影响，如细胞衰老、端粒缩短、线粒体和自噬功能障碍等。研究正朝着针对这些机制展开，同时关注患者表型差异，寻找更有效的治疗方法，以协同现有标准治疗，进一步延缓肺功能下降、改善症状。

针对肺泡巨噬细胞的治疗

阿昔替尼单抗（Axatilimab）是一种静脉注射的人源化单克隆抗体，可抑制集落刺激因子 - 1 受体（CSF - 1R）信号传导，限制巨噬细胞发育。MAXPIRe 研究（NCT06132256）正在招募患者，评估其对 IPF 的疗效，主要终点是从基线到第 26 周晨间给药前 FVC 的年化下降率。

针对成纤维细胞的治疗

BMS - 986020 和 BMS - 986278（Admilparant）是溶血磷脂酸受体 1（LPA1）拮抗剂，BMS - 986020 因肝胆毒性在 II 期试验中终止，BMS - 986278 在 II 期试验中显示可降低 ppFVC 下降率，安全性良好。
Nerandomilast（BI 1015550）是一种口服的选择性磷酸二酯酶 4B（PDE4B）抑制剂，可抑制 TGFβ1 诱导的肌成纤维细胞转化和 ECM 沉积。其 III 期试验 FIBRONEER - IPF（NCT05321069）达到主要终点，目前正在进行开放标签扩展试验 FIBRONEER - ON（NCT06238622），评估长期安全性和疗效。
Ifetroban 是血栓素 - 前列腺素受体（TBXA2R）拮抗剂，可减少肺纤维化相关信号传导。相关 II 期研究（NCT05571059）正在招募患者，主要评估其对 FVC 的影响。
BBT - 877 是一种自分泌运动因子（ATX）抑制剂，正在进行 II 期试验（NCT05483907），主要评估治疗 24 周后 FVC 的变化。

针对上皮细胞的治疗

Bexotegrast（PLN - 74809）是一种口服的双选择性 αvβ6 和 αvβ1 整合素抑制剂。INTEGRIS - IPF 试验显示其安全性良好，可增强对 FVC 恶化的预防作用。BEACON - IPF 试验（NCT06097260）因治疗组和安慰剂组 IPF 相关不良事件差异而终止，后续公司将对数据进行审查，探索更低剂量的试验。

干细胞治疗

REGEND001 是一种由支气管基底细胞制成的细胞治疗产品，可再生肺组织。其 I 期试验表明安全性良好，II 期临床试验（NCT06081621）已完成招募，主要评估治疗 12 和 24 周后 DLco 改善的患者比例。

吸入性药物

吸入性药物可避免全身不良反应，提高肺泡处药物浓度。
Treprostinil 是一种吸入性 PDE - 5 抑制剂，INCREASE 试验显示其可改善 ILD 患者 FVC，降低疾病进展风险。TETON 计划包括两项针对 IPF 患者的 III 期试验，主要评估吸入 treprostinil 对 FVC 的影响。
ARO - MMP7 是一种旨在降低 IPF 中过表达的基质金属蛋白酶 7（MMP7）表达的 RNA 干扰（RNAi）治疗药物，目前正在进行 I/IIa 期研究（NCT05537025），评估其安全性和药效学数据。

其他药物

Sufenidone（SC1011）正在进行 II/III 期适应性无缝设计试验（NCT06125327），评估对 IPF 患者的疗效和安全性，主要评估 FVC 年下降率。
INS018_055（ISM001 - 055）是一种 TNIK 抑制剂，两项 IIa 期试验显示其耐受性良好，可改善肺功能。
Leramistat 可促进修复环境形成，正在进行 II 期试验（NCT05951296），评估对 IPF 患者 FVC 的影响。
TTI - 101 是 STAT3 抑制剂，REVERT - IPF 试验（NCT05671835）正在评估其安全性、耐受性、药代动力学和疗效。
TDI01 是 ROCK - 2 抑制剂，计划进行 II 期试验（NCT06102083），评估对 IPF 患者 FVC 的影响。
Vixarelimab 是一种靶向 OSM 和 OSMRβ 的单克隆抗体，正在进行 II 期试验（NCT05785624），评估对 IPF 患者的疗效。

IPF 相关咳嗽的治疗

N115 是一种丙酮酸钠鼻喷雾剂，III 期试验表明可减少 IPF 患者咳嗽发作次数，改善 FEV1/FVC 比值。
Extended - release Nalbuphine（NAL ER）是一种 μ - 阿片受体拮抗剂和 κ - 阿片受体激动剂，可减少 IPF 患者咳嗽。CORAL 试验（NCT05964335）正在评估其对 24 小时咳嗽频率的影响。
Suplatast Tosilate（ME - 015）可稳定神经元肺末梢离子通道，减少咳嗽，相关 II 期试验（NCT05983471）正在评估其对 IPF 相关咳嗽的疗效。

结论

近年来对 IPF 的认识有所提高，但仍有许多未知。众多正在进行的试验和研究药物体现了各方为改善患者生存和生活质量所做的努力，研究聚焦多个潜在治疗靶点，旨在克服现有药物副作用，未来对 IPF 发病机制的深入理解将为治疗带来新突破。