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这篇综述聚焦肥胖治疗新药，探讨以营养刺激激素（NuSH）受体为靶点的药物在减肥及疾病改善方面的作用。文中指出，长期使用这类药物可能导致肌肉量流失，尤其对老年患者不利。还介绍了一些可能保护肌肉量的药物及研究方向。
肥胖药物治疗的新进展 ——GLP-1 受体激动剂用于肥胖的显著减肥效果
近年来，肥胖药物治疗取得重大进展。2021 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准司美格鲁肽（semaglutide）1.7mg 和 2.4mg 用于慢性体重管理，引发了肥胖治疗的变革。在 STEP 1 试验中，司美格鲁肽（一种胰高血糖素样肽受体激动剂，GLP-1 RA）从基线到第 68 周，平均体重降低 14.9%，而安慰剂组仅降低 2.4%。此前获批的利拉鲁肽（liraglutide ）在 SCALE 3 期试验中，从基线到第 56 周，平均体重降低 8.0% 。2023 年，FDA 批准替尔泊肽（tirzepatide）用于慢性体重管理，在 3 期 SURMOUNT-1 试验中，不同剂量的替尔泊肽（5mg、10mg 和 15mg）从基线到第 72 周，平均体重降低幅度分别达 15.0%、18.5% 和 20.9%。多数使用这些药物的患者能实现 10%、15% 和 20% 的减重目标，这使得这类药物广受欢迎。除了 GLP-1 受体激动剂，针对其他营养刺激激素（NuSH），如胰高血糖素和胰岛淀粉样多肽的药物也在研发中，还包括单肽分子、双分子联合给药以及非肽小分子药物等。
肥胖药物治疗的新进展：疾病改善特性
司美格鲁肽和替尔泊肽不仅用于治疗糖尿病和体重管理，还具有疾病改善特性。SELECT 试验首次证明，司美格鲁肽可降低有心血管疾病的超重和肥胖患者的主要不良心血管事件（MACE）风险，使首次发生心肌梗死、中风或心血管死亡的相对风险降低 20%，因此获批用于降低心血管疾病风险。此外，司美格鲁肽和替尔泊肽对射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者有益，司美格鲁肽还能减缓慢性肾病进展，替尔泊肽可减轻阻塞性睡眠呼吸暂停症状，二者的这些新适应症也获批。正在研发的一些药物，如 survodutide 和 retatrutide，针对代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH），探索靶向胰高血糖素受体对肥胖相关肝脏并发症的影响。
安全性和耐受性
司美格鲁肽和替尔泊肽的安全性已得到充分研究。美国 FDA 标签对这两种药物均有黑框警告，有个人或家族性髓样甲状腺癌、多发性内分泌肿瘤 2 型病史的患者禁用，因为在啮齿动物实验中发现，这类药物存在剂量和持续时间相关的甲状腺 C 细胞肿瘤风险。此外，所有这类药物都存在急性胰腺炎风险，但较为罕见，有急性胰腺炎病史似乎不会增加该并发症风险。主要安全问题是胃肠道反应，如恶心、呕吐等，这也是约 4% 的患者在 3 期研究中停药的原因。此外，还有胆囊疾病风险增加、低血糖、急性肾损伤、脱发等副作用。不过，大多数人能耐受这些药物并从中获益。
长期治疗的必要性
肥胖是一种慢性疾病，为维持体重减轻，需长期服用药物。在 STEP 1 试验扩展研究中，停用司美格鲁肽后，患者体重回升，心血管代谢风险因素也恢复到接近基线水平。STEP 4 和 SURMOUNT 4 研究也表明，持续使用司美格鲁肽或替尔泊肽可继续减重，停药则会导致体重反弹和健康益处丧失，这凸显了长期持续用药的重要性。
司美格鲁肽和替尔泊肽对身体成分的影响
长期使用司美格鲁肽、替尔泊肽等强效减肥药物，会对身体成分产生影响，尤其是对老年人。体重减轻时，瘦组织和脂肪组织都会减少，一般建议减脂过程中瘦体重减少比例不超过 25% 。在这些新药出现前，因非手术减肥方法难以实现显著减重，过度瘦体重丢失未成为临床问题。但随着这类药物在老年人群中的使用增加，因肌肉和骨骼流失加速，过度瘦体重丢失成为一个问题。例如，Look AHEAD 研究中，强化生活方式干预（ILI）组在减重过程中，不仅丢失脂肪，还丢失了瘦体重，且体重反弹时瘦体重并未增加，该组发生衰弱性骨折的风险比对照组高 39% 。司美格鲁肽和替尔泊肽对身体成分的影响研究尚不充分，现有数据表明，司美格鲁肽导致的瘦体重丢失比例（约 45%）高于替尔泊肽（25.7%）。替尔泊肽可能通过促进脂肪氧化减少瘦体重丢失，其使用者的呼吸商（RQ）降低，表明脂肪氧化增加，碳水化合物和蛋白质氧化减少。此外，SELECT 试验中，使用司美格鲁肽的女性和 75 岁以上人群骨折风险增加，但结果尚未定论，还需更多数据证实。
减肥过程中可能保护肌肉量的药物
- 针对营养刺激激素（NuSHs）的方法：药物研发的一个方向是在 GLP-1 受体激动剂基础上，增加对其他 NuSH 受体的靶向能力。替尔泊肽作为 GLP-1 和 GIP 双受体激动剂，可能通过促进脂肪氧化，在实现更大减重的同时减少瘦体重丢失。GIP 还能刺激骨形成、抑制骨吸收，但 GLP-1/GIP 双激动剂对骨保存的临床效果尚未明确。正在研发的还有针对其他 NuSH 受体的药物，如 survodutide（GLP-1 / 胰高血糖素单分子双激动剂）和 retatrutide（GLP-1/GIP/ 胰高血糖素三激动剂），它们在治疗肥胖方面展现出潜力，但目前尚无身体成分数据。胰岛淀粉样多肽类似物也在研发中，动物实验表明其可能保护瘦体重，但其在人体中的效果还未知。
- 针对肌生成抑制素 - 激活素通路抑制剂（MAPi）的方法：一些 MAPi 药物，如 bimagrumab、trevogrumab、garetosmab、SRK-439 和 taldefgrobep alfa 等，正处于 2 期临床试验阶段，用于评估其治疗肥胖的效果，它们既可单独使用，也可与基于 NuSH 的疗法联合使用。这些药物最初用于肌肉疾病和肌肉萎缩病症，现研究重点转向肥胖治疗。其中，bimagrumab 发展较为先进，在一项针对 2 型糖尿病肥胖患者的 48 周研究中，使用 bimagrumab 的患者脂肪量显著降低（20.5%），瘦体重增加（3.6%），糖化血红蛋白（HbA1c）也有所改善。
- 选择性雄激素受体调节剂：选择性雄激素受体调节剂（SARM）可选择性靶向肌肉或骨骼等特定组织的雄激素受体，目前尚未获 FDA 批准，但有部分用于非医疗目的。Enobosarm 在肥胖治疗研究中显示出一定潜力，与司美格鲁肽联合使用时，能减少瘦体重丢失，提高功能能力。
结论和未来方向
肥胖治疗新药的出现是医学重大进展，其不仅能减重，还具有疾病改善特性，为慢性疾病管理带来新方向。然而，减肥过程中过度的瘦体重丢失，尤其是在老年人群中，是一个重要问题。未来，可通过联合使用对身体成分更有利的 NuSH 药物，或联合 NuSH 和 MAPi 药物来解决这一问题，也可探索用其他药物替代 GLP-1 RA 作为 “基础药物”。预计未来会有更多研究关注药物对骨骼和肌肉质量及功能的影响，以实现优化身体成分和器官功能的减肥目标。
