综述：高效 CFTR 调节剂时代囊性纤维化个性化医学的进展

这篇综述聚焦囊性纤维化（CF），阐述 CF 由 CFTR 基因突变引发，介绍 CFTR 调节剂（如 ELX/TEZ/IVA）对改善患者状况的作用，探讨治疗中 CFTR 生物标志物的应用及个体差异，还展望了未来基因治疗等新方向，为 CF 研究和治疗提供全面参考。

　　

背景

囊性纤维化（Cystic Fibrosis，CF）是一种常染色体隐性遗传的外分泌腺系统性疾病，全球超 19 万人患病。它由囊性纤维化跨膜传导调节因子（Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator，CFTR）基因的两个突变引起，主要影响呼吸、消化、肝胆和生殖系统 。CF 患者因 CFTR 缺乏，体内黏液浓稠、脱水，易造成器官损伤。过去五十年，CF 的对症治疗不断改善，使这种致命的儿科疾病转变为慢性疾病，患者中位预期寿命超 60 岁。近十年，CFTR 调节剂进入临床，针对 CF 基本缺陷发挥作用。其中，ELX/TEZ/IVA 三联疗法已获批用于治疗多数 CF 患者，显著改善了患者的肺功能和身体指标 。

囊性纤维化 —— 由 CFTR 基因数百种致病突变实现个性化的单基因疾病

CF 由 CFTR 基因的两个反式突变导致。截至 2024 年 9 月，CFTR2 网站注释了 1167 个序列变异，其中 1085 个被分类为致病突变；CFTR France 分类了 989 个序列变异，大多为核苷酸替换，其余为插入、缺失等。这些突变会引起氨基酸替换、提前终止密码子等变化，部分序列变异意义不明（Variants of Unknown Significance，VUS），VUS 携带者可能无症状，也可能出现 CFTR 相关疾病症状。最常见的致病突变 F508del 在全球 CF 染色体中占比约 60 - 70%，但在不同地区频率不同，其他突变大多较为罕见。

CFTR 突变的分子病理学

CFTR（ABCC7）是一种低电导阴离子选择性离子通道，由 1480 个氨基酸组成，包含两个跨膜结构域（MSDs）、两个核苷酸结合结构域（NBDs）和一个调节结构域（RD）。它能运输氯离子和碳酸氢根离子，调节上皮细胞的液体吸收、分泌及细胞内外 pH 值。根据对氯离子运输功能的影响，CFTR 突变可分为六类：I 类为最小功能突变，包括大的缺失、重排等；II 类突变导致翻译后成熟和运输缺陷；III 类突变影响离子通道的调节和门控；IV 类突变改变通道特性；V 类突变使正常 CFTR 蛋白量减少；VI 类突变导致 CFTR 在膜表面半衰期缩短 。携带两个 I、II 或 III 类 CFTR 等位基因的患者通常患有典型 CF 疾病，而携带至少一个 IV 或 V 类 CFTR 等位基因的个体，病情相对较轻。

通过 CFTR 生物标志物评估患者基本缺陷的多样性

目前对 CF 患者基本缺陷的研究主要集中在少数器官和细胞类型，如汗腺、呼吸道、肾脏、肠道上皮及宿主防御细胞等。

1. 汗腺：汗腺能提供两种 CFTR 活性生物标志物，β - 肾上腺素能汗液分泌率与 CFTR 功能呈近似线性关系，杂合子携带者的汗液分泌率约为健康对照的 50%，CF 患者的则几乎检测不到；汗液氯离子浓度（Sweat Chloride Concentration，SCC）通过定量毛果芸香碱离子导入汗液试验（Quantitative Pilocarpine Iontophoresis Sweat Test，QPIT）检测，SCC 与 CFTR 活性呈对数关系，60mmol/L 是 CF 诊断的临界值。大量患者数据显示，SCC 与患者生存率相关，且 CFTR 突变是 SCC 变异的主要决定因素 。
2. 气道上皮和宿主防御细胞：在肺部，CFTR 调节气道表面液体（Airway Surface Liquid，ASL）的 pH 值和水化程度，不同细胞类型承担不同任务。可通过鼻拭子进行组学分析或建立细胞培养来研究这些过程，鼻上皮跨膜电位差（Nasal Transepithelial Potential Difference，NPD）能在宏观尺度评估呼吸道上皮的 CFTR 功能，CF 患者的 NPD 特征为基础电位更负、超极化电位更高、去极化电位缺失或降低 。
3. 直肠活检和类器官：肠道电流测量（Intestinal Current Measurements，ICM）可评估结肠上皮 CFTR 介导的氯离子分泌，CF 患者的阴离子分泌活动在 CFTR 功能缺失或低下时，主要由其他途径介导。直肠活检还可进行免疫化学 CFTR 蛋白分析，此外，直肠类器官的福司可林诱导肿胀（Forskolin-Induced Swelling，FIS）试验和形态分析也是 CFTR 生物标志物 。
4. 肾脏：尿液碳酸氢盐激发试验是新的 CFTR 功能体内生物标志物，CF 患者中，I 或 II 类突变者的碳酸氢盐分泌显著减少，而携带 IV 或 V 类突变的患者与健康对照无明显差异 。
5. 器官间代谢物交换：CF 猪的动静脉代谢组学研究表明，CFTR 调节多器官代谢，CF 患者存在器官间代谢物交换异常，但这些发现还需进一步研究验证 。

CFTR 调节剂对突变 CFTR 的作用

约 90% 的 CF 患者为 F508del 纯合子或复合杂合子，F508del CFTR 存在翻译后加工和运输缺陷。CFTR 调节剂中的校正剂（如 lumacaftor、tezacaftor、elexacaftor 等）可稳定 F508del CFTR 的早期生物发生过程、促进其折叠和稳定构象；增效剂（如 ivacaftor、deutivacaftor）能增强通道活性。ELX/TEZ/IVA 三联疗法可使 F508del CFTR 转化为野生型构象，改善患者状况 。

CFTR 生物标志物对 ELX/TEZ/IVA 三联疗法的反应

1. 携带一个或两个 F508del 等位基因的患者：ELX/TEZ/IVA 三联疗法显著改善了患者的人体测量指标（如 BMI）和肺功能（如 ppFEV₁），减轻了肺部微生物负荷，但肠道症状改善有限。治疗后，SCC 显著下降，且下降幅度与临床结局相关，但个体反应存在差异。此外，ELX/TEZ/IVA 还改善了鼻腔呼吸和肠道上皮的 CFTR 功能，但个体差异较大，且 CFTR 功能恢复情况与临床结局无明显关联 。
2. 非 F508del CFTR 基因型患者：EMA 已批准 ELX/TEZ/IVA 用于治疗欧洲 90% 携带至少一个 F508del 等位基因的 CF 患者，FDA 也批准其用于部分非 F508del 突变患者。对患者来源的类器官或上皮细胞培养物进行 “治疗分型（theratyping）” 发现，85% 的非 F508del CFTR 基因型样本对三联疗法有反应。例如，N1303K 突变虽在体外对 ELX/TEZ/IVA 无反应，但在患者来源的类器官和细胞培养物中，部分患者有不同程度的反应，且炎症条件可增强对该突变的挽救作用 。

未来方向

ELX/TEZ/IVA 改善了 CF 患者的生活质量，但长期疗效仍需观察，目前存在气道微生物群失调、炎症、胃肠道症状等问题，且部分患者存在治疗禁忌、治疗无效或出现不良神经精神反应等情况 。未来研究应关注 CFTR 在神经系统中的作用，优化治疗方案。新型三联疗法 VNZ triple 已在美国上市，其在降低 SCC 方面表现更优，但对临床结局的影响还需进一步研究 。此外，还有多种针对 CF 的治疗策略处于研究阶段，如修饰钠或替代氯通道的化合物、基于核酸的疗法（反义寡核苷酸、基因编辑等）、基因治疗等 。其中，英国呼吸基因治疗联盟正在进行首例人类重组慢病毒载体基因治疗试验，有望为 CF 治疗带来新突破 。

结论

过去 35 年，基于核酸的 CF 治疗方法在细胞和动物模型中取得了原理验证，但在人体试验中尚未成功。CFTR 调节剂疗法虽不能完全治愈 CF，但能在几乎所有受影响器官中部分恢复 CFTR 功能，对 CF 患者意义重大。目前，CF 患者对治疗的反应存在显著个体差异，未来需更敏感的 CFTR 生物标志物来评估治疗效果，早期治疗儿童患者可能会使基本缺陷和临床表型的表现更一致 。