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为解决 DNA 损伤修复（DDR）基因突变对免疫反应的影响不明问题，研究人员开展 DDR 基因突变对免疫调节基因（包括免疫刺激、抑制及 MHC 通路相关基因）表达影响的研究。结果发现二者存在正负相关性，这有助于指导基于生物标志物和免疫疗法的癌症治疗。
在生命的微观世界里，癌症就像一个狡猾的 “敌人”，不断威胁着人类的健康。随着全球癌症发病率和死亡率的持续攀升，寻找更有效的癌症治疗方法迫在眉睫。DNA 损伤修复（DDR）机制在维持基因组稳定性方面发挥着关键作用，同时也与免疫系统有着千丝万缕的联系。然而，DDR 基因突变在癌症中虽很常见，但它对免疫特征的影响却如同迷雾，让科研人员难以看清。为了揭开这层神秘的面纱，来自 Jawaharlal Nehru University 的研究人员踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为癌症治疗领域带来了新的曙光。
在癌症治疗的漫长道路上，传统疗法如手术、化疗和放疗，就像粗糙的 “武器”，在消灭癌细胞的同时，也会对正常细胞造成严重伤害，带来诸多副作用。后来，靶向疗法和免疫疗法的出现，给患者带来了新的希望。不过，治疗耐药性和患者反应差异的问题依旧突出。而 DDR 基因突变不仅影响基因组稳定性，还可能成为新型治疗干预的潜在靶点，因此，深入研究 DDR 基因突变对免疫调节基因表达和功能的影响至关重要。
研究人员利用来自癌症基因组图谱（TCGA）的基因表达数据和 cBioPortal 的突变数据，对 264 个 DDR 相关基因和 66 个免疫调节基因展开了全面分析。他们借助 Metascape 这一强大的综合生物信息学工具，对这些基因进行聚类和分类，并通过文献回顾和 GeneCards 数据库进行验证。
基因分类结果
研究人员成功将 264 个 DDR 基因分为 14 个不同功能类别，比如碱基切除修复（BER）、直接损伤逆转等；把 66 个免疫相关基因分为 10 个功能类别，像受体、共抑制剂等。这一分类为后续研究奠定了坚实基础。
DDR 基因突变与免疫调节基因表达的相关性
通过对比 DDR 基因突变和未突变样本中免疫调节基因的表达，研究发现，TP53、SMUG1 等多个 DDR 基因突变时，免疫刺激基因、免疫抑制基因以及 MHC 通路相关基因的表达会发生显著变化。例如，TP53 突变时，CD40LG 等免疫刺激基因和 ADORA2A 等免疫抑制基因的表达都出现差异。
基因表达的相关性分析
在众多免疫调节基因中，PVR 和 STAT1 与 DDR 基因突变呈正相关，而 CD40LG 等多个免疫刺激基因、ADORA2A 等多个免疫抑制基因以及 MHC 通路中的 B2M 基因与 DDR 基因突变呈负相关。
这项研究意义重大，它深入揭示了 DDR 基因和免疫调节基因之间复杂的相互作用关系。通过明确特定 DDR 基因突变对免疫调节基因表达的影响，为开发更精准、有效的免疫疗法提供了关键理论依据。同时，研究中发现的相关基因，有望成为预测免疫反应和指导个性化癌症治疗的生物标志物，为癌症患者带来更多生存希望。
研究人员在研究过程中，主要运用了以下关键技术方法：首先，从 TCGA PanCancer Atlas 获取包含 32 种人类癌症类型的基因表达数据和突变数据，样本涵盖多种癌症，确保了研究的广泛性和代表性；其次，利用 Metascape 平台对基因进行功能富集分析、相似性聚类，将 DDR 基因和免疫相关基因分类，以探究基因功能和相互关系；最后，通过计算 mRNA 表达 Z 分数，评估肿瘤组织与正常对照中基因表达水平差异，从而分析 DDR 基因突变对免疫调节基因表达的影响。
研究通过聚类和基因注释分析，对 DDR 通路的功能组织有了更深入的了解，发现 DDR 基因在功能上相互关联。同时，研究也发现免疫相关基因在 DDR 基因突变时，表达变化存在一致性和特异性，这表明特定免疫调节基因在应对 DDR 功能障碍的免疫反应中起关键作用。然而，研究也存在一定局限性，如使用 TCGA 数据集可能存在技术和生物学偏差。未来研究可整合其他数据集进一步验证。总体而言，该研究为癌症免疫治疗开辟了新方向，为攻克癌症难题提供了重要线索 。
