巴多索隆甲酯（CDDO-Me）：抑制结直肠癌的新希望

结直肠癌（CRC）发病率和死亡率持续上升，现有治疗手段有限。研究人员探究巴多索隆甲酯（CDDO-Me）对 CRC 的作用。结果发现 CDDO-Me 可抑制 CRC 细胞增殖、诱导凋亡等，为 CRC 治疗提供新方向。

　　

在健康领域，癌症一直是威胁人类生命的重大难题，其中结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）更是让人忧心忡忡。它在全球癌症排行榜上位居第三，随着人口老龄化和人口数量的不断增长，预计到 2040 年，新发病例将达到约 320 万。CRC 具有很强的转移性，这也是患者死亡的主要原因。目前，手术切除和放化疗是常用的治疗手段，但即便治疗成功，五年复发率依然居高不下，对于晚期转移性 CRC 患者，治疗选择更是极为有限。因此，寻找新的有效治疗方法迫在眉睫。

为了解决这一难题，盐城市第一人民医院等机构的研究人员开展了一项关于巴多索隆甲酯（Bardoxolone methyl，CDDO-Me）治疗 CRC 的研究。他们发现，CDDO-Me 对 CRC 细胞具有显著的抑制作用，这一研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 CRC 的治疗带来了新的希望。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，通过网络药理学，利用公共数据库（如 TCGA 数据库）获取差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEG），并预测 CDDO-Me 的潜在靶点。接着，运用生物信息学分析，对潜在靶点进行基因本体（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，筛选出关键靶点和信号通路。此外，还进行了一系列体外实验，包括细胞增殖实验、活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）检测、细胞凋亡分析等，以验证 CDDO-Me 对 CRC 细胞的作用。

研究结果主要包括以下几个方面：

• 潜在靶点与通路分析：通过分析，研究人员发现了 1839 个 CRC 相关的差异表达基因，以及 194 个 CDDO-Me 的潜在靶点，其中有 32 个共享靶点。KEGG 富集分析显示，PI3K 信号通路、黏着连接和细胞周期是显著富集的通路。进一步筛选出的关键靶点，如 PLK4、NCAPH 等，在转移性 CRC 中高表达，且多数与 PI3K 信号通路相关。
• 对 CRC 细胞增殖的影响：MTT 实验表明，CDDO-Me 能有效降低 HCT116 和 RKO 两种 CRC 细胞系的活力，其 IC₅₀值分别为 3.17 μM 和 7.64 μM。EdU 染色实验和克隆形成实验也证实，CDDO-Me 可抑制细胞增殖，减少 DNA 合成和细胞克隆形成能力。同时，CDDO-Me 对正常肠上皮细胞（NCM460）毒性较低，IC₅₀值大于 50 μM，安全性较高。
• 对 ROS 生成的影响：利用 DCFH-DA 荧光染色和流式细胞术检测发现，CDDO-Me 在 HCT116 和 RKO 细胞中可剂量依赖性地增加 ROS 水平，表明 CDDO-Me 能诱导 CRC 细胞产生 ROS。
• 对细胞周期和凋亡的影响：流式细胞术分析显示，CDDO-Me 处理后，HCT116 和 RKO 细胞在 G2 期的比例显著增加，说明细胞周期在 G2 期发生阻滞。同时，细胞凋亡率也明显上升，如 HCT116 细胞在 3 μM CDDO-Me 处理后，早期凋亡率为 8.3%，晚期凋亡率为 18.3%；RKO 细胞在 8 μM CDDO-Me 处理后，早期凋亡率为 18.4%，晚期凋亡率为 15.3%。
• 对细胞黏附和侵袭能力的影响：细胞黏附实验和 Transwell 实验结果表明，CDDO-Me 能显著减少 CRC 细胞的黏附和侵袭能力，降低细胞的转移潜能。
• ROS 在 CDDO-Me 抗癌作用中的机制：研究发现 CDDO-Me 可抑制 PI3K 信号通路中 p-PI3K 的表达。使用抗氧化剂 N - 乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine，NAC）预处理后，可逆转 CDDO-Me 诱导的 ROS 生成、细胞凋亡、细胞生长抑制和细胞黏附抑制等作用，说明 ROS 在 CDDO-Me 的抗癌机制中起着关键作用。

研究结论和讨论部分指出，通过差异表达基因分析，确定了 CDDO-Me 的 32 个潜在靶点，生物信息学分析揭示了其在细胞周期和 PI3K 信号通路中的重要作用。实验证实 CDDO-Me 可通过诱导 ROS 积累，抑制 PI3K 信号通路，进而抑制 CRC 细胞增殖，诱导细胞周期阻滞和凋亡，降低细胞黏附和侵袭能力。这一研究结果为 CDDO-Me 作为 CRC 辅助治疗药物提供了理论依据，有望为 CRC 患者带来新的治疗选择，在 CRC 治疗领域具有重要的意义，为后续的临床研究和药物开发奠定了坚实基础。