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双硫仑（DSF）作为戒酒药，在抗菌领域潜力巨大。为探究其抗金黄色葡萄球菌机制，研究人员运用多种分析方法开展研究。结果显示，DSF 通过诱导氧化应激、干扰葡萄糖代谢等抑制细菌生长。这为开发新型抗菌策略提供思路。
在细菌感染的治疗领域，耐药菌的出现如同横亘在医生和患者面前的一座大山，严重威胁着人类健康。传统抗生素的效果逐渐受限，寻找新型抗菌药物或策略迫在眉睫。双硫仑（Disulfiram，DSF）原本是用于治疗酒精使用障碍的药物，近年来研究发现它在抗菌方面展现出了潜力，尤其对革兰氏阳性菌有一定的抑制作用。然而，其具体的抗菌机制却一直是个未解之谜。为了揭开这个谜底，来自马歇尔大学（Marshall University）的研究人员展开了深入研究，他们的研究成果发表在了《Scientific Reports》上。
这项研究意义非凡。如果能够明确 DSF 的抗菌机制，就有可能基于此开发出全新的抗菌药物或治疗方案，为对抗耐药菌感染提供新的武器，从而拯救更多患者的生命，改善公共卫生状况。
研究人员为了探究 DSF 抑制金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）生长的机制，采用了多种关键技术方法。首先是转录组分析，通过对 DSF 处理后的金黄色葡萄球菌进行 RNA 测序，确定差异表达基因（DEGs），进而分析相关生物通路的变化。其次是代谢组分析，运用 HPLC 等技术检测细胞内代谢物水平的改变，以了解 DSF 对细菌代谢的影响。此外，还进行了生物能学研究，检测氧气消耗和细胞外酸化率等指标，评估 DSF 对细菌呼吸和能量产生的作用 。
研究结果
- 转录组分析和生物信息学：对金黄色葡萄球菌进行差异 RNA 表达分析，发现 DSF 处理后，参与泛酸、辅酶 A（CoASH）、硫胺素等生物合成的基因转录增加，同时刺激了抗氧化反应、DNA 修复等过程。而糖酵解、柠檬酸循环、氧化磷酸化等过程相关基因转录减少。与主要代谢物二乙基二硫代氨基甲酸盐（DDTC）的对比分析表明，DSF 引起的转录组变化更显著12。
- 葡萄糖代谢：转录组数据表明，DSF 下调了糖酵解途径中多个基因的转录水平，减缓葡萄糖摄取，同时上调戊糖磷酸途径。代谢组数据显示，DSF 处理后，细胞内葡萄糖、丙酮酸水平降低，NADPH、NAD 水平升高，CoASH 含量减少，且刺激了精氨酸分解代谢以产生 ATP3。
- 氧化磷酸化：研究发现 DSF 通过减少 NADH 作为电子供体参与电子传递链，降低了氧化磷酸化产生 ATP 的效率。生物能学研究表明，DSF 和 DDTC 均能降低细胞呼吸速率和细胞膜电位，其中 DDTC 的抑制作用更强，且 DDTC 处理后细胞内 ATP 水平显著下降4。
- 核苷酸代谢：DSF 诱导金黄色葡萄球菌下调嘌呤和嘧啶生物合成相关基因的转录，减缓核碱基的摄取，同时上调部分参与嘌呤代谢的基因，导致腺苷水平升高5。
- 遗传信息处理：DSF 减缓了金黄色葡萄球菌的蛋白质翻译过程，降低了 mRNA 转录活性，同时刺激了 DNA 修复相关基因的表达，但未诱导 SOS 反应的相关调节因子6。
- 聚糖代谢：DSF 对肽聚糖生物合成和代谢有一定影响，减缓了胞壁肽的生物合成并促进交联形成，且可能与增加万古霉素对耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VISA）的敏感性有关7。
- 氨基酸代谢：DSF 显著改变了金黄色葡萄球菌的氨基酸代谢组，诱导了部分氨基酸的摄取或生物合成基因表达，同时导致半胱氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸等氨基酸水平下降，并诱导精氨酸分解代谢以补偿 ATP 的不足8。
- 硫胺素生物合成：DSF 诱导金黄色葡萄球菌的硫胺素生物合成，使细胞内硫胺素焦磷酸水平升高，且硫胺素磷酸生成缺陷的突变株对 DSF 更敏感9。
- 金属摄取：DSF 诱导金黄色葡萄球菌摄取金属离子并刺激铁载体 / 金属载体的生物合成，同时降低细胞质中镁和铜的水平。与 DDTC 相比，DSF 诱导的金属摄取相关基因范围更广10。
- 氮和硫代谢：DSF 和 DDTC 均下调呼吸硝酸盐和亚硝酸盐还原酶相关基因，DSF 则诱导硫代谢和硫传递相关基因表达，同时降低细胞内还原型谷胱甘肽（BSH）水平，刺激 BSH 的生物合成，BSH 缺陷的突变株对 DSF 更敏感11。
- 氧化还原调节：转录组数据显示 DSF 引发金黄色葡萄球菌的氧化应激，刺激了抗氧化酶相关基因的表达。实验表明，DSF 增加了细胞的氧化状态，而 DDTC 则降低了细胞的氧化状态12。
研究结论与讨论
综合上述研究结果，DSF 抑制金黄色葡萄球菌生长的机制主要源于氧化还原失衡和葡萄糖代谢受损。这些变化引发了一系列转录组的改变，减缓了细菌细胞的复制，使细菌能够应对氧化应激和细胞呼吸的下降。此外，DSF 的主要代谢物对金属离子的螯合作用以及对呼吸链的拮抗作用，进一步阻碍了细胞的复制 。
这项研究首次全面探索了 DSF 在细菌中的抗菌作用机制，为深入理解 DSF 的抗菌特性提供了重要依据。未来，研究人员可以基于这些发现，进一步探究如何利用 DSF 诱导的氧化应激和代谢扰动来开发新的抗菌策略，为解决耐药菌感染问题带来新的希望。
