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在脑疾病研究中，小胶质细胞（Microglia）作用关键，但其体外模型缺乏对比分析。研究人员对比了原发性人类小胶质细胞、人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生的小胶质细胞等模型。结果显示各模型差异显著，这为选择合适模型提供依据，助力脑疾病研究。
在神秘的大脑世界里，小胶质细胞就像一群忠诚的卫士，守护着中枢神经系统（CNS）的稳定。它们不仅能像 “清洁工” 一样吞噬病原体和细胞碎片，还在突触修剪、神经元支持等方面发挥着重要作用。然而，在许多脑部疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和脑肿瘤的发展过程中，这些卫士却 “掉了链子”，原本的保护功能被削弱，反而加速了疾病的恶化。
为了深入了解小胶质细胞在疾病中的作用，找到治疗脑部疾病的有效方法，科研人员建立了多种体外小胶质细胞模型。但这些模型各有优缺点，且此前从未有人对它们进行过全面、深入的对比分析。不同模型之间到底有哪些差异？哪种模型能更准确地模拟人类小胶质细胞的真实情况？这些问题就像一团迷雾，笼罩着脑疾病研究领域。
来自新西兰奥克兰大学等机构的研究人员决心揭开这团迷雾。他们开展了一项关于体外小胶质细胞模型的比较研究，对原发性人类小胶质细胞、人类 iPSC 衍生的小胶质细胞、人类小胶质细胞克隆 3（HMC3）细胞系和原发性小鼠小胶质细胞这四种常见模型进行了全面比较，以人类脑周细胞作为阴性对照 。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为脑疾病研究带来了新的曙光。
研究人员在此次研究中用到了多种技术方法。首先是细胞培养技术，从人类脑活检组织、小鼠脑组织中分离出相应细胞，并对 HMC3 细胞系进行培养，对 iPSC 进行诱导分化获得小胶质细胞。其次，采用免疫细胞化学技术检测细胞标记物的表达；运用细胞因子处理、蛋白质组分析和细胞计数微球分析（CBA）等技术，研究细胞对炎症刺激的分泌反应；利用 Griess 法测定一氧化氮（NO）分泌；通过吞噬实验评估细胞的吞噬能力 。
研究结果
- 细胞模型的建立与形态特征：成功建立了五种体外细胞模型，在显微镜下，原发性人类小胶质细胞、iPSC 衍生的小胶质细胞和小鼠小胶质细胞呈现出相似的形态，多为小而明亮的细胞，呈杆状或分支状；而 HMC3 细胞则显得暗淡、扁平且较大，与人类周细胞的形态更为相似。
- 小胶质细胞特异性标记物的表达：原发性人类小胶质细胞、iPSC 衍生的小胶质细胞和小鼠小胶质细胞都能表达关键的髓系蛋白标记物，如离子钙结合衔接分子 1（Iba1）、CD45 和 PU.1。然而，令人意外的是，HMC3 细胞却不表达这些小胶质细胞标记物，反而表达周细胞标记物，这表明 HMC3 细胞可能并不具备小胶质细胞的典型表型。
- 小胶质细胞模型对炎症刺激的分泌反应：研究人员用不同的炎症刺激物处理细胞后发现，各模型的分泌反应差异很大。iPSC 衍生的小胶质细胞分泌的炎症因子最为显著，对不同刺激的反应也最为多样。相比之下，HMC3 细胞对炎症刺激的反应较为迟钝，与原发性人类小胶质细胞相比，其分泌细胞因子的能力较弱。此外，小鼠小胶质细胞对脂多糖（LPS）有明显反应，但对其他细胞因子刺激的反应不如人类小胶质细胞敏感。
- 小胶质细胞模型的吞噬能力比较：所有细胞模型都具有吞噬荧光乳胶微球的能力，但效率有所不同。原发性人类小胶质细胞和 iPSC 衍生的小胶质细胞吞噬能力最强，在 1 小时内就能达到较高的吞噬水平；小鼠小胶质细胞和人类周细胞吞噬能力较弱，需要 4 小时才能达到相似的吞噬率；HMC3 细胞的吞噬能力则明显低于前三者，与人类周细胞相当。
研究结论与讨论
这项研究首次对多种体外小胶质细胞模型进行了直接比较，发现不同模型在形态、标记物表达、分泌和吞噬能力等方面存在显著差异 。其中，HMC3 细胞表现出与小胶质细胞不同的特征，更类似于周细胞，这提醒研究人员在使用该细胞系进行研究时要格外谨慎。
此外，研究还揭示了不同物种来源的小胶质细胞，如人类和小鼠的小胶质细胞，在分泌反应和对细胞因子刺激的敏感性上存在差异。这意味着在研究神经炎症相关疾病时，不能简单地将小鼠模型的研究结果直接外推到人类身上，必须进行交叉验证，以确保研究结果的可靠性和临床转化价值。
该研究为研究人员在选择小胶质细胞模型时提供了重要参考，有助于他们根据研究目的和需求，选择最合适的模型，从而更准确地模拟体内环境，为脑部疾病的研究和治疗开辟新的道路，具有重要的理论和实践意义。
