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肝癌（HCC）治疗面临困境，为探究泛素特异性肽酶 18（USP18）在肝癌细胞凋亡中的作用，研究人员开展相关研究。结果发现 USP18 可抑制细胞凋亡、促进增殖，且通过内质网（ER）应激通路发挥作用。该研究为肝癌治疗提供新方向。
肝癌，作为全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病，每年都有大量患者深受其害。据 GLOBOCAN 2020 数据显示，2020 年因肝癌死亡的人数约达 830,180，占当年全球新增癌症死亡人数的 8.30% 。传统的肝癌治疗手段，如手术切除、肝移植、化疗栓塞和放疗等，虽然在一定程度上能够缓解病情，但都存在各自的局限性。近年来新兴的靶向治疗和免疫治疗，像 PD - 1/PD - L1 抑制剂等免疫检查点抑制剂，虽为部分晚期肝癌患者带来了新希望，不过这些治疗方法效果因人而异，还伴随着明显的副作用。在这样的背景下，深入挖掘肝癌发病的分子机制，探寻更有效的治疗策略，成为了医学领域亟待攻克的难题。
为了解开肝癌治疗的困境，来自重庆中医院肝病科、重庆医科大学附属第一医院护理学院以及重庆大学附属肿瘤医院放疗中心的研究人员，针对泛素特异性肽酶 18（USP18）在肝癌细胞凋亡中的作用展开了深入研究。他们发现，USP18 在肝癌细胞的生长和凋亡调控中扮演着关键角色，这一发现为肝癌的治疗开辟了新的方向。该研究成果发表在了《Scientific Reports》上。
研究人员在这项研究中主要运用了以下几种关键技术方法：首先是细胞实验，使用了多种肝癌细胞系（SMMC - 7721、Bel - 7402、HepG2、Huh7）和正常肝细胞系 LO2 ，通过转染干扰 RNA（siRNA）或过表达质粒来调控 USP18 的表达水平；其次是数据库分析，借助 UALCAN、KM - plotter 和 HPA 等数据库，探究 USP18 表达与肝癌患者预后的关系；另外，还运用了蛋白质免疫印迹（Western blot）、定量实时聚合酶链反应（qRT - PCR）、流式细胞术、免疫荧光等实验技术，从蛋白和基因水平检测相关指标的变化 。
下面来看看具体的研究结果：
- USP18 促进 HCC 细胞增殖并抑制凋亡：研究人员通过对多个数据库的生存分析发现，肝癌患者中 USP18 高表达与不良预后相关。在细胞实验中，对比肝癌细胞系和正常肝细胞系，发现肝癌细胞系中 USP18 表达更高。进一步在 Huh7 和 SMMC - 7721 细胞中进行实验，干扰 USP18 表达后，细胞增殖受到抑制，而过表达 USP18 则促进细胞增殖。同时，检测凋亡相关蛋白发现，干扰 USP18 会使抗凋亡蛋白 Bcl - 2 表达下降，促凋亡蛋白 Bax、细胞色素 c（Cyto - C）和裂解的半胱天冬酶 - 3（cleaved - caspase - 3）表达上升；过表达 USP18 则出现相反结果。这表明 USP18 可通过影响凋亡促进肝癌细胞持续增殖。
- USP18 通过内质网应激抑制细胞凋亡：研究人员发现，内质网应激（ER stress）也参与细胞凋亡过程。在 Huh7 细胞实验中，敲低 USP18 会促进细胞凋亡，内质网应激抑制剂 4 - 苯基丁酸（4 - PBA）则抑制凋亡，且敲低 USP18 能部分逆转 4 - PBA 的抑制作用；内质网应激激动剂衣霉素（TM）促进凋亡，过表达 USP18 能部分逆转其作用。从蛋白水平检测发现，敲低 USP18 增加内质网应激相关蛋白 CCAAT 增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）和 cleaved - caspase - 3 表达，4 - PBA 抑制其表达，过表达 USP18 则抑制 CHOP 和 cleaved - caspase - 3 表达，TM 促进其表达。免疫荧光结果也显示，USP18 和 CHOP 的表达呈现相应变化。这些结果说明 USP18 可通过 GRP78/CHOP 信号通路调节细胞凋亡和内质网应激。
- USP18 可能通过 PERK - eIF2α - ATF4 信号通路调节凋亡：研究人员用 USP18 过表达联合 TM 处理 Huh7 细胞，检测未折叠蛋白反应（UPR）信号通路相关蛋白发现，USP18 过表达促进 p - IRE1α 表达，抑制 p - PERK 水平，对其他蛋白无明显影响，提示其可能通过 UPR 信号通路，尤其是 PERK 信号通路调节凋亡。用 PERK 激动剂 CCT020312 处理细胞后，发现能增加内质网应激相关蛋白水平，而过表达 USP18 可逆转这种变化，表明 USP18 可能通过 PERK - eIF2α - ATF4 信号通路调节凋亡。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，USP18 在肝癌细胞中发挥着促癌作用，它不仅通过调节经典的线粒体信号通路减少细胞凋亡，还通过内质网应激介导的未折叠蛋白反应，尤其是 PERK - CHOP 轴来调控细胞凋亡。这一发现揭示了 USP18 在肝癌发生发展中的重要作用机制，为肝癌的治疗提供了新的潜在靶点。不过，该研究也存在一些不足，比如与 USP18 相互作用的蛋白以及 USP18 调节 p - PERK 水平的具体方式还有待进一步深入探究。尽管如此，这项研究依然为肝癌的研究和治疗开辟了新的方向，有望在未来推动肝癌治疗取得新的突破。
