耦合PK-PD模型揭示羟基红花黄色素A与毛蕊异黄酮协同治疗缺血性脑卒中的机制

为解决单靶点药物治疗缺血性脑卒中疗效有限的问题，浙江中医药大学团队通过构建耦合PK-PD模型，定量评估羟基红花黄色素A(HSYA)与毛蕊异黄酮(CA)联用的协同效应。研究发现两药物通过加速代谢互促（k1/k2提升30.26%/27.77%）及独立通路（SIRT1/STAT3）协同调控Caspase-9、IL-1β和SOD等标志物，其中HSYA贡献度达59.09%（η1），为中药多组分协同机制研究提供新范式。

　　

缺血性脑卒中作为全球致残率最高的疾病之一，当前临床治疗面临单靶点药物疗效不足的困境。传统中药凭借"多成分-多靶点"特性展现出独特优势，尤其黄芪-红花药对在"益气活血"治则中应用广泛，但其关键活性成分羟基红花黄色素A(HSYA)与毛蕊异黄酮(CA)的协同机制尚不明确。现有PK-PD模型难以捕捉组分间动态互作，且忽略药效滞后性，成为制约中药现代化研究的瓶颈。

浙江中医药大学Sun Jinzhou等研究人员在《Scientific Reports》发表研究，通过建立MCAO大鼠模型，采用LC-MS检测血浆药物浓度，ELISA测定Caspase-9、IL-1β和SOD水平，创新性构建包含"参数异质性""效应室""独立效应"三大假设的耦合PK-PD模型。运用遗传算法与交替优化策略，首次定量揭示HSYA与CA的协同机制。

验证模型假设
通过浓度-效应时序分析证实参数异质性（k?₁C₂项显著），药效峰值滞后现象支持效应室假设，而HSYA通过SIRT1通路抗凋亡、CA经STAT3/FOXO3a调控自噬的独立机制验证了效应独立性。

耦合PK模型结果
模型拟合优度>90%，显示HSYA与CA显著互促代谢：HSYA平均代谢率提升30.26%（k?₁=47.41 mL·μg^-1·h^-1），CA提升27.77%（k?₂=0.57 mL·μg^-1·h^-1）。药动学参数表明CA分布容积(V_z=6738.62 mL)远大于HSYA(174.66 mL)，但HSYA消除半衰期(t_1/2z=0.23 h)更短。

耦合PK-PD模型结果
对三大标志物的协同指数显示：HSYA贡献度(η₁)在Caspase-9(57.11%)、IL-1β(60.76%)和SOD(59.09%)中均占主导。效应室参数揭示HSYA的EC_{50_1}(1.86 μg/mL)较CA(EC_{50_2}=0.05 μg/mL)更高，但形状因子γ₁(3.11-5.24)反映其药效曲线更陡峭。

该研究突破传统模型局限，首次通过动态耦合方程量化中药组分互作：HSYA强效调控凋亡/氧化应激（通过SIRT1通路抑制Caspase-9和提升SOD），CA辅助调节炎症（通过STAT3降低IL-1β）。二者代谢互促形成"1+1>2"效应，为中药复方研究提供可量化的建模范式。未来可扩展至更多组分交互网络，推动中医药现代化研究进入精准量化时代。