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癌症严重威胁人类健康，现有治疗手段存在局限。研究人员针对泛素特异性蛋白酶 21（USP21）开展研究，利用虚拟筛选等技术，发现 Ranmogenin A 和 Tokorogenin 这两种植物活性成分或可抑制 USP21，为抗癌药物研发提供新方向。
在健康与疾病的激烈交锋中，癌症始终是那座难以攻克的险峻高峰。如今，尽管医疗技术不断进步，癌症的发病率和死亡率却依旧居高不下。传统的化疗、放疗和手术治疗手段，虽然在一定程度上改善了患者的预后，但面对癌症这个复杂多变的 “敌人”，它们逐渐显露出了局限性。癌症的多样性和动态变化，使得寻找新的治疗靶点和方法成为当务之急。
在细胞的微观世界里，泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）如同精密的 “管家”，调控着许多关键的细胞过程，包括蛋白质降解、细胞周期进程和信号转导。而泛素特异性蛋白酶 21（USP21）作为去泛素化酶（DUBs）家族中的重要成员，在其中扮演着独特的角色。它能够选择性地从靶蛋白上移除泛素，进而调节靶蛋白的稳定性和功能。然而，这个原本正常工作的 “分子开关”，在癌症的发生发展过程中却出现了异常。研究发现，在多种癌症，如肝细胞癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等中，USP21 都存在过表达和活性增强的现象。它通过去泛素化和稳定癌蛋白，如 NF - κB 和 β - 连环蛋白（β - catenin），推动肿瘤的增殖和转移。因此，抑制 USP21 的功能，有望成为对抗癌症的一把 “利剑”。
为了找到能够抑制 USP21 的有效物质，来自多个科研机构的研究人员展开了一场科学探索之旅。其中，King Saud University、Gachon University、Ajman University 等研究机构的 Saleha Anwar、Mohd Shahnawaz Khan 等研究人员合作开展了这项意义重大的研究。他们将目光投向了植物活性成分，这些源自大自然的物质，因其多样的生物活性和调节疾病相关分子靶点的潜力，成为了药物研发的 “宝藏库”。
研究人员通过一系列严谨的实验和分析，最终发现了两种植物活性成分 ——Ranmogenin A 和 Tokorogenin，它们具有抑制 USP21 的潜力。这一发现意义非凡，为后续开发针对 USP21 的抗癌药物奠定了坚实基础，有望为癌症患者带来新的希望。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是分子对接筛选，他们从 IMPPAT 2.0 数据库中筛选出约 18,000 种植物化学物质，依据 Lipinski 五规则对其进行初步筛选，随后利用 MGL AutoDock Tools、InstaDock v1.2 等软件进行分子对接，寻找与 USP21 具有高结合亲和力的小分子。接着，运用 ADMET 预测评估化合物的药代动力学性质，通过 PAINS 分析去除可能的假阳性结果。此外，还进行了分子动力学（MD）模拟，在原子水平上研究蛋白质和蛋白质 - 配体复合物的动态行为、构象变化和热力学性质。
分子对接筛选
研究人员从 IMPPAT 2.0 数据库获取了 11,908 种植物化学成分，利用 InstaDock 对这些成分与 USP21 进行对接模拟。根据对接分数，挑选出排名前十的化合物，这些化合物与 USP21 的结合亲和力较高，其对接分数低至 - 9.3 至 - 9.8 kcal/mol，优于参考抑制剂 BAY - 805（对接分数为 - 8.5 kcal/mol），表明它们有可能成为 USP21 的潜在抑制剂。
药代动力学分析
借助 Deep - PK 网络服务器对筛选出的化合物进行 ADMET 分析，考量其吸收、分布、代谢、排泄和毒性等性质。最终，基于良好的 ADMET 性质和非致癌性，选定 Ranmogenin A 和 Tokorogenin 进行后续研究，这两种化合物具有高效的吸收、代谢和排泄能力，且无毒性特征。
PASS 分析
通过 PASS 服务器对 Ranmogenin A 和 Tokorogenin 进行分析，发现它们具有较高的潜在生物活性，在抗癌方面表现突出，有刺激预期生物活性的高可能性，具备抗肿瘤、促凋亡、治疗增殖性疾病、化学预防、抗白血病、抗癌和抗炎等生物潜力。
相互作用分析
以参考化合物 BAY - 805 的构象为基础选择分析构象，研究发现 Ranmogenin A 和 Tokorogenin 在 USP21 上具有共同的结合位点，且与 USP21 结合口袋的多个残基相互作用，结合模式与参考抑制剂相似，暗示它们可能通过竞争结合抑制 USP21 的异常活性。
MD 模拟分析
- 结构动力学：计算蛋白质和蛋白质 - 配体系统的均方根偏差（RMSD）和均方根波动（RMSF），结果显示在模拟过程中，复合物稳定，无显著漂移，所选植物化学成分的结合未引起蛋白质结构的显著波动。
- 结构紧凑性：通过计算回转半径（Rg）和溶剂可及表面积（SASA），发现配体结合后 USP21 稳定，其折叠和动力学在模拟过程中保持不变，表明配体结合对蛋白质的紧凑性或折叠构象无实质性影响。
- 氢键动力学：分析分子内和分子间氢键动力学，结果表明 USP21 及其与配体的复合物中氢键稳定，Ranmogenin A 和 Tokorogenin 与 USP21 形成的氢键数量和稳定性适宜，有利于复合物的结构构象和药物开发中的稳定相互作用。
- 主成分分析：运用主成分分析（PCA）评估 USP21 及其复合物的运动和稳定性，发现结合 Ranmogenin A 和 Tokorogenin 后，USP21 的运动模式和稳定性与未结合状态相似。
- 自由能景观分析：构建自由能景观（FEL），结果显示 Ranmogenin A 和 Tokorogenin 与 USP21 结合后，能量相的大小和位置变化可忽略不计，模拟过程中仅发生轻微构象变化，这为开发基于植物化学物质的抗癌小分子抑制剂提供了有用信息。
研究人员通过结构引导的虚拟筛选技术，结合多种分析方法，成功发现 Ranmogenin A 和 Tokorogenin 这两种植物活性成分对 USP21 具有高结合亲和力和良好的药代动力学性质，且具有潜在的抗癌活性。不过，目前的研究仅基于计算机模拟预测，未来还需通过酶活性测定、癌细胞系的细胞毒性筛选以及小鼠异种移植模型的体内验证等实验进一步确认其治疗潜力。同时，可对这些植物成分进行结构优化，提高其生物利用度。这一研究为 USP21 靶向治疗增添了新的潜在先导化合物，也凸显了天然产物在现代药物治疗中的重要性，为抗癌药物研发开辟了新的方向。
