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多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性血液肿瘤，目前对其免疫失调机制及免疫治疗效果的理解有限。研究人员分析 859 例 MM 患者的 RNA-seq 数据，确定了免疫亚型，构建了含 10 个免疫相关基因的预后模型。这为 MM 风险分层免疫治疗提供了框架。
在血液肿瘤的世界里，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种令人棘手的存在。它是血液肿瘤领域中第二常见的病症，异常浆细胞在骨髓中不受控制地增殖，如同疯狂生长的野草，不断侵蚀着人体的健康。患者常常遭受骨损伤、肾功能损害等多种折磨，而目前的治疗手段，即便历经多年发展，仍难以将其彻底治愈。
MM 的发病机制十分复杂，像 del (17p) 和 t (4;14) 等基因改变在疾病发展中起着重要作用，同时，人体免疫系统与肿瘤细胞之间的平衡也至关重要。肿瘤细胞巧妙地利用骨髓微环境来实现自身的生存和增殖，进而逃避机体的免疫监视。近年来，免疫治疗虽取得了一定进展，但在 MM 治疗上却效果不佳，如 PD-1/PD-L1 抑制剂在 MM 治疗中的表现令人失望，这表明人们对 MM 的免疫机制了解还远远不够。为了深入探索 MM 的奥秘，来自哈尔滨医科大学附属第四医院等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们希望通过解析 MM 免疫失调的内在驱动因素，建立更精准的预后模型，为临床治疗决策提供有力支持。最终，他们成功定义了 MM 内在免疫分类系统和 10 基因预后指标，这一成果为 MM 的治疗开辟了新的方向，相关研究发表在《Scientific Reports》上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，从 MMRF-CoMMpass 数据库获取 859 例 MM 患者的 RNA-seq 数据等，并从 GEO 数据集下载另一队列（GSE19784，N=328 ）用于外部验证；然后，使用 xCELL、CIBERSORT 和 ESTIMATE 算法分析免疫浸润情况；通过共识聚类识别免疫亚型；进行差异基因分析和 LASSO-Cox 回归构建预后模型。
下面来看具体的研究结果：
- MM 相关免疫聚类分析：对训练数据集进行共识聚类，确定了两个主要亚组 MAIC1（N=482 ）和 MAIC2（N=377 ）。MAIC1 亚组患者的总体生存曲线显示其临床预后较 MAIC2 组差。MAIC1 组中 Th2 细胞、前脂肪细胞等多种细胞类型增多，而 MAIC2 组免疫细胞类型更为多样，呈现出炎症样状态，骨髓微环境更有利1。
- MAIC 组代表不同免疫异质性：利用 CIBERSORT 算法分析发现，MAIC1 组记忆 B 淋巴细胞等部分免疫细胞比例较高，MAIC2 组则有更多其他免疫细胞，如幼稚 B 细胞等。通过 ESTIMATE 计算的各类分数显示，MAIC1 组的 ESTIMATE 分数、免疫分数和基质分数均显著低于 MAIC2 组，且 MAIC2 组 28 种免疫浸润细胞类型的表达水平更高2。
- MAIC 亚组间差异表达免疫相关基因（DE-IRGs）的鉴定：在两个亚组中鉴定出 1947 个 DE-IRGs，MAIC1 组有 650 个基因上调，MAIC2 组有 1297 个基因下调。对这些基因进行功能富集分析，发现 MAIC2 组在免疫相关过程和肿瘤相关信号通路中显著富集，MAIC1 组则在神经活性配体 - 受体相互作用等信号通路中富集3。
- MAIC 衍生的 DE - IRGs 预后潜力研究：通过单变量 Cox 分析和 LASSO 分析，确定了 10 个独立预后因素，构建了预后指数。 Kaplan - Meier 生存曲线和 ROC 曲线显示，该模型能有效区分高低风险组患者，5 年 AUC 达到 0.714，在验证队列中也表现出良好的预测能力4。
在讨论部分，研究人员进一步探讨了研究的意义和局限性。从意义方面来看，他们的研究揭示了 MM 免疫失调的机制，发现 Th2 细胞富集、前脂肪细胞增多等与免疫抑制和肿瘤进展相关，这为治疗提供了潜在靶点。同时，基于 10 个基因的预后模型有助于对患者进行风险分层，指导个性化治疗，如对于 MAIC1 亚型和高风险 IRGPI 评分的患者，可考虑采用 CAR - T 疗法等替代策略。然而，研究也存在一些局限性，例如缺乏骨髓移植（BMT）状态信息，可能影响免疫亚型分类和预后模型性能；未观察到两个 MAIC 亚组间基质突变的显著差异；GO/KEGG 富集分析存在局限性，部分细胞途径与 MM 细胞生物学行为的关系尚不明确等。
总的来说，这项研究为 MM 的免疫表型和预后预测提供了新的见解和工具。虽然存在局限性，但为后续研究指明了方向，有望推动 MM 的个性化治疗发展，让更多患者受益。
