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高胆固醇血症是心血管疾病的主要风险因素，现有降血脂药物存在局限。研究人员以 HepG2 细胞为对象，研究 Kratom 叶提取物对血脂的影响。结果发现其可通过调节 SREBP-2 和 HNF-1α 降低 PCSK9、增加 LDLR 表达，或可改善高胆固醇血症。
在健康领域，高胆固醇血症一直是个让人头疼的 “大麻烦”。它就像一颗隐藏在身体里的定时炸弹，悄无声息地给心血管健康埋下巨大隐患。血液中升高的血浆胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），是高胆固醇血症的典型特征，而这二者的 “超标” 会大大增加心血管疾病（CVDs）的发病风险，严重威胁着人们的生命健康。
目前，他汀类药物是治疗高胆固醇血症的常用药，它能抑制羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶（HMGCR），降低细胞内胆固醇水平。但他汀类药物存在一个 “致命弱点”，它会刺激核固醇调节元件结合蛋白 2（SREBP-2）和肝细胞核因子 1α（HNF-1α），导致前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）合成增加，而 PCSK9 增多又会削弱药物的降脂效果。此外，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的 PCSK9 抑制剂虽然能降低血脂，但价格昂贵，还可能引发注射部位反应。因此，寻找安全有效的降血脂替代药物迫在眉睫。
来自泰国 Walailak 大学等机构的研究人员将目光投向了 Kratom（Mitragyna speciosa (Korth.) Havil.）这种植物。Kratom 是一种原产于东南亚的热带树木，在泰国和马来西亚，人们会通过咀嚼它的叶子来缓解疲劳、增强工作耐力。此前有研究发现，Kratom 使用者的总胆固醇（TC）和 LDL-C 水平明显低于健康人，但其降血脂的分子机制却一直是个未解之谜。为了揭开这个谜团，研究人员开展了一项针对 Kratom 叶提取物的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员为了深入探究 Kratom 叶提取物的降血脂作用机制，采用了多种技术方法。在成分分析方面，运用液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）技术，对 Kratom 叶提取物中的生物活性化合物进行鉴定和定量分析。在细胞实验中，利用实时逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和蛋白质免疫印迹（Western blotting）技术，检测相关基因和蛋白的表达水平；通过流式细胞术分析细胞表面 LDLR 水平；借助共聚焦激光扫描显微镜观察 LDL 的摄取情况；还运用分子对接技术，研究化合物与靶蛋白的结合亲和力。
研究结果
- 成分分析结果：通过 LC-MS/MS 分析发现，Kratom 叶提取物中含有 Mitragynine、Quercetin 和 Rutin 等生物活性化合物。其中，红脉和白脉 Kratom 叶提取物中 Mitragynine 的含量分别为 38.61 ± 0.55mg/g（3.86% w/w 干叶重）和 39.79 ± 1.81mg/g（3.98% w/w 干叶重），Quercetin 和 Rutin 的含量也有所不同。
- 细胞活力影响：MTT 实验表明，不同浓度的红脉、白脉 Kratom 叶提取物以及 Mitragynine 对 HepG2 细胞均无明显细胞毒性，在所有测试浓度下细胞活力均大于 80%。
- 对 LDLR 和 PCSK9 的影响：研究发现，白脉 Kratom 叶提取物（0.25mg/ml）能显著提高 LDLR mRNA 表达，红脉和白脉 Kratom 叶提取物（0.25mg/ml）均能显著增加成熟 LDLR 蛋白表达，使细胞表面 LDLR 水平分别提高 229.9% 和 175.3%，同时显著促进 LDL 摄取，摄取量分别增加约 2.86 倍和 2.61 倍。在 PCSK9 方面，白脉 Kratom 叶提取物可显著降低 PCSK9 mRNA 表达，红脉和白脉 Kratom 叶提取物均能显著降低 PCSK9 蛋白表达。Mitragynine（2.5μM）也有类似作用，能使 LDLR 蛋白表达增加 1.65 倍，PCSK9 蛋白表达降低约 0.53 倍。
- 对相关转录因子的影响：Kratom 叶提取物虽对 SREBP-2 和 HNF-1α mRNA 表达无显著影响，但能显著降低二者的蛋白表达水平。这表明 Kratom 叶提取物可能通过下调 SREBP-2 和 HNF-1α，进而减少 PCSK9 表达，同时增加 LDLR 表达。
- 分子对接结果：分子对接研究显示，Mitragynine 与 LDLR 的 EGF-A 结构域结合亲和力最强（-7.57kcal/mol），Quercetin 与 PCSK9 的结合亲和力最高（-8.45kcal/mol）。相比之下，Atorvastatin 和 Rutin 与 LDLR 的 EGF-A 结构域和 PCSK9 的结合亲和力较低。
研究结论与讨论
综合上述研究结果，红脉和白脉 Kratom 叶提取物通过调节 SREBP-2 和 HNF-1α，降低 PCSK9 表达、增加 LDLR 表达，从而发挥降血脂作用。这一发现为改善高胆固醇血症提供了新的潜在补充剂。然而，Kratom 具有精神活性和成瘾性，大剂量使用还可能产生不良反应，其用于医疗或药理目的的安全性和毒性风险不容忽视，且目前降低高血脂的最佳使用剂量尚不明确，有待进一步研究。
这项研究不仅揭示了 Kratom 叶提取物降血脂的分子机制，还为开发新型降血脂药物提供了有价值的线索。尽管 Kratom 的药用价值还需谨慎评估，但它无疑为高胆固醇血症的治疗带来了新的希望，有望在未来为心血管疾病的预防和治疗开辟新的道路。
