机械疗法与超声通透协同增效：破解肿瘤微环境力学屏障的癌症治疗新策略

针对纤维化肿瘤因机械应力导致血管塌陷、药物递送效率低下的难题，Constantina Neophytou团队提出"机械疗法(mechanotherapeutics)联合超声通透(sonopermeation)"的创新策略。研究表明，该组合通过缓解肿瘤硬度(TGF-β/ECM调控)和增强血管通透性(微泡振荡)，可协同改善灌注、逆转免疫抑制(CD8+ T细胞浸润↑/Treg↓)，显著提升纳米免疫疗法在肉瘤模型中的疗效。发表于《npj Biological Physics and Mechanics》的这项研究为治疗胰腺癌等间质丰富肿瘤提供了全新范式。

　　

在对抗癌症的漫长战役中，药物递送效率低下始终是制约疗效的关键瓶颈。尤其对于胰腺癌、三阴性乳腺癌等间质丰富(desmoplastic)的肿瘤类型，其独特的"混凝土"样微环境构成了多重防御工事：过度沉积的胶原蛋白和透明质酸导致肿瘤硬化，产生的机械应力(mechanical stress)压迫血管，造成高达95%的血管压缩和80%的完全塌陷。这种血管崩溃引发连锁反应——低灌注(hypoperfusion)限制药物渗透，缺氧(hypoxia)激活HIF-1α通路促进免疫逃逸，酸性环境又进一步抑制T细胞功能，形成恶性循环。传统疗法对此束手无策，亟需突破微环境物理屏障的新策略。

针对这一挑战，塞浦路斯大学团队在《npj Biological Physics and Mechanics》发表创新研究，提出"机械疗法+超声通透"的协同治疗方案。机械疗法采用已获批药物如抗组胺药酮替芬(ketotifen)或抗纤维化药吡非尼酮(pirfenidone)，通过抑制TGF-β信号或调节癌症相关成纤维细胞(CAFs)来软化肿瘤基质；超声通透则利用微泡(microbubbles)在超声作用下振荡产生的空化效应(cavitation)，瞬时增加血管和细胞膜通透性。两者分别从不同角度破解肿瘤的物理防御，但单独使用均存在局限：机械疗法仅能开放部分血管，而超声在低灌注区域微泡分布不均。

研究团队采用剪切波弹性成像(SWE)监测肿瘤硬度、对比增强超声(CEUS)评估灌注改善等关键技术，在肉瘤模型中验证协同效应。结果显示：酮替芬使肿瘤弹性模量降低42%，微泡超声又额外降低28%；联合组灌注提升3.2倍，显著高于单用任一种方法。这种力学调控带来三重获益：纳米药物肿瘤富集量增加2.7倍，CD8⁺ T细胞浸润提升4.1倍，同时Treg细胞比例下降至对照组的31%。更重要的是，这种改变不仅见于原发灶，在转移灶同样显著。

机制研究表明，协同作用源于正反馈循环：机械疗法开放的血管为微泡创造输送通道，而超声产生的力学波又能进一步分解胶原网络，持续缓解固体应力(solid stress)。这种动态调节使肿瘤从"密不透风"的堡垒转变为"可渗透"的海绵，为后续治疗铺平道路。临床转化方面，研究指出需注意种属差异——人类肿瘤的纤维化程度通常高于小鼠模型，可能需要调整超声参数(频率0.5-1 MHz，机械指数0.4-1.0)。

该研究首次系统论证了力学调控肿瘤微环境的协同策略，为间质丰富肿瘤的治疗开辟新径。其创新性体现在三方面：1) 提出"力学治疗指数"概念，将肿瘤硬度作为可量化治疗靶点；2) 实现物理增敏与免疫调节的双重突破；3) 全部采用临床可用技术，转化路径明确。目前相关技术已进入胰腺癌(NCT03563248)、肉瘤(EudraCT 2022-002311-39)等临床试验，Losartan(氯沙坦)联合方案更使60%不可切除胰腺癌转为可切除。未来随着超声设备的微型化和力学药物的优化，这种非侵入性策略有望成为改善肿瘤灌注的金标准，为攻克"冷肿瘤"提供利器。