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本文通过整合酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）转录组和复杂生长性状数据，发现转录（trans）-eQTL 热点在塑造复杂性状中起关键作用。这些热点影响基因表达和生长相关性，揭示了调控变异影响复杂性状的机制，为相关研究提供重要依据。
研究背景
遗传变异影响个体表型差异，但 DNA 变异影响大多数性状的机制尚不清楚。全基因组关联研究（GWAS）发现，人类复杂性状的遗传关联大多存在于非编码 DNA 中，可能通过影响基因表达起作用。表达数量性状基因座（eQTL）与 GWAS 位点存在富集关系，但目前已知的参考 eQTL 对复杂性状的贡献有限。本研究利用酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的两个数据集，探究调控变异与复杂性状的关系。
研究数据与方法
研究使用了两个数据集，均来自实验室菌株 BY 和葡萄园菌株 RM 杂交产生的约 1000 个单倍体重组后代（分离株）。eQTL 数据通过在标准实验室条件下对分离株进行 RNA 测序获得，共鉴定出 36,498 个 eQTL，影响 5,643 个基因，分为 “本地” eQTL 和 “trans” -eQTL，其中 trans -eQTL 热点有 102 个。复杂生长性状数据通过在 46 种不同环境条件下测量分离株的相对生长获得，共鉴定出 591 个生长数量性状基因座（gQTL）。这些数据集具有多方面优势，如 QTL 能解释大部分遗传变异、基因和性状有多个 QTL、基因表达和生长测量独立进行等。
研究结果
- 基因表达与生长的遗传相关性：研究发现数千个基因的表达与生长在多种条件下存在显著遗传相关性。在错误发现率（FDR）为 5% 时，每个生长性状平均有 2,296 个基因与之相关，且这些相关性反映了性状特异性生物学，不受生长性状间共享因素的影响。
- 生长 QTL 与本地 eQTL 的关系：几乎所有 gQTL 都与至少一个本地 eQTL 重叠，但多数情况下，这些重叠可能是由于连锁而非因果关系。例如，一个影响衣霉素存在下生长的 gQTL，虽与多个本地 eQTL 重叠，但只有与CHS6相关的 eQTL 可能存在共享因果变异。此外，本地 eQTL 与 gQTL 的共定位状态与遗传相关性的强度和存在与否无关。
- 多个 trans -eQTL 对遗传相关性的贡献：研究发现 eQTL 和 gQTL 在基因组上广泛共定位，且多个独立的 trans -eQTL 对基因表达和生长的影响具有一致性，即 QTL 效应相关性。在 20% 的 FDR 阈值下，2,038 个基因 / 性状对存在 QTL 效应相关性，且这些相关性与遗传相关性高度一致，表明遗传相关性往往源于多个 trans -eQTL。
- trans -eQTL 热点对复杂生长性状的影响：约三分之二的 gQTL 与至少一个 trans -eQTL 热点重叠，这些热点对生长性状的遗传力贡献显著，中位数为 77%。不同热点对生长的影响程度不同，影响基因数量越多的热点，对性状变异的平均贡献越大。trans -eQTL 热点也是遗传相关性的主要驱动因素，去除热点效应后，遗传相关性大幅下降。
- 主要细胞状态对生长的影响：通过功能富集分析发现，具有显著遗传相关性的基因在多种生物过程中富集，根据富集特征可将生长性状分为三个不同的组。绿色组中，高生长与高翻译、低呼吸和与急性应激反应相反的基因表达模式相关；蓝色组则相反，高生长与低翻译、高代谢和类似急性应激反应的基因表达模式相关；橙色组的富集情况更为多样。
- IRA2 trans -eQTL 热点的作用机制：以IRA2基因的 trans -eQTL 热点为例，该热点影响 1,240 个基因的表达，与 37 个生长条件的 gQTL 重叠。在过氧化氢存在下，IRA2热点通过影响 Msn2 靶基因的表达来调节生长，其对生长的影响主要由 Msn2 下游靶基因介导，而非 Msn2 本身。
研究讨论
- 遗传相关性的来源：本研究中基因表达与生长的遗传相关性源于共享遗传效应，而非环境因素。这支持了遗传等位基因在基线条件下塑造基因表达谱，进而影响细胞在不同环境中生长的模型。
- 本地 eQTL 和 trans -eQTL 的作用差异：本地 eQTL 对遗传相关性的贡献较小，可能是由于负选择降低了其在与复杂性状最相关基因上的频率，且大量本地 eQTL 限制了对 gQTL 因果关系的注释。相反，多个 trans -eQTL 的联合作用是遗传相关性的主要来源，它们通过影响细胞状态来塑造复杂性状。
- 细胞状态与复杂性状的关系：遗传相关性的富集分析表明，关键细胞过程如翻译、生物质生产和代谢的平衡状态影响复杂生长性状。不同的细胞状态在不同的生长条件下对生长有不同的影响，例如在某些条件下，高生物质生产和快速生长的细胞状态有利于生长，而在另一些条件下，更强的应激反应则更有利。
- eQTL 塑造复杂性状的架构：研究提出 eQTL 塑造复杂性状的两层架构，许多本地 eQTL 对生长性状影响较小，因为它们不改变相关的核心过程；而 trans -eQTL 热点由影响细胞状态的 DNA 变异引起，这些变异可直接或间接影响细胞状态，从而影响生长性状。
研究局限性
本研究存在一定局限性。仅在单一基线条件下测量基因表达，无法揭示仅在特定条件下存在的调控遗传效应。连锁和有限的检测能力仍是解析基因座和因果关系的障碍，即使在本研究的大规模数据集中，仍可能存在大量未检测到的微小效应的 eQTL 和 gQTL。
研究结论
本研究揭示了 trans -eQTL 热点在塑造遗传复杂性状中的重要作用。这些热点在与测试生长条件不同的基线条件下被检测到，可能源于改变关键细胞状态的遗传变异。当细胞遇到非基线环境时，这些改变的细胞状态会提供遗传倾向，影响生长，具体取决于性状的特定生物学特性。
