肌肉中 Esr1 重塑线粒体嵴 - 类核结构：代谢韧性提升与运动适应增强的关键密码

本文聚焦雌激素受体 α（ERα）编码基因 Esr1 在肌肉代谢中的关键作用。通过构建小鼠模型，发现肌肉 Esr1 与胰岛素敏感性相关，能调控线粒体功能、代谢健康和运动适应。这为防治代谢疾病提供了新靶点，对理解代谢调控机制意义重大。

　　

研究背景

雌激素作用对男女代谢健康至关重要，雌激素受体 α（ERα）编码基因 ESR1/Esr1 在代谢组织中广泛表达。此前研究发现，ESR1 罕见失活突变会导致男性代谢功能障碍，雄性小鼠敲除相关基因会出现代谢综合征特征，且睾酮转化为雌二醇对男性雄激素替代疗法的代谢益处至关重要 。然而，ERα 在维持代谢健康中的细胞和组织特异性作用，尤其是在男性中的作用，仍未完全明晰。

研究目的

旨在明确 ERα 在调节代谢健康中的组织特异性作用，探究 ESR1 与胰岛素敏感性的关系，以及 Esr1 表达对雄性小鼠胰岛素敏感性和代谢健康的因果影响。

研究方法

1. 构建小鼠模型：运用常规和条件性 Lox-Cre 策略，构建肌肉特异性敲除 Esr1（MERKO）和过表达人 ESR1/ERα（mERα^OE）的小鼠模型。
2. 实验分析：对人类受试者和近交系小鼠进行基因组关联研究，分析 ESR1 基因变异与胰岛素敏感性的关系；对小鼠进行代谢指标检测、线粒体功能分析、组织学观察等实验，探究 Esr1 对代谢健康和线粒体功能的影响。

研究结果

1. ESR1 与胰岛素敏感性的关联：在人类受试者中，ESR1 基因的单核苷酸多态性（SNPs）与胰岛素敏感性显著相关，且骨骼肌 ESR1 表达与冠心病风险呈负相关。在小鼠中，肌肉 Esr1 表达与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和体脂百分比呈负相关，且与线粒体裂变和 mtDNA 复制相关基因（Dnm1L 和 Polg1）的表达高度相关。
2. MERKO 小鼠的代谢异常：雄性 MERKO 小鼠出现胰岛素抵抗、葡萄糖耐量受损、肌肉脂质积累、氧化代谢降低等代谢异常。同时，线粒体功能受损，表现为呼吸能力下降、超氧化物生成增加、膜电位降低，线粒体形态呈现拉长、超融合的特征，且 mtDNA 复制相关基因表达减少，mtDNA 复制受阻。
3. ERα 对线粒体动态平衡的调控：ERα 通过调节线粒体裂变 - 融合动态平衡信号通路，影响线粒体的形态和功能。MERKO 小鼠肌肉中，参与线粒体裂变的关键蛋白 DRP1 及其磷酸化水平降低，线粒体融合相关蛋白 MFN1 和 OPA1 表达也减少，这些变化与线粒体超融合表型一致。
4. mERα^OE小鼠的代谢改善：肌肉特异性过表达 Esr1 的 mERα^OE小鼠，线粒体功能增强，mtDNA 拷贝数增加，线粒体编码基因表达上调，肌肉颜色变深，氧化代谢增强。这些小鼠对高脂饮食（HFD）诱导的代谢紊乱具有抵抗力，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性得到保护，运动能力和代谢适应性显著提高。
5. ERα 对染色质结构和基因表达的影响：mERα^OE小鼠肌肉中，Esr1 过表达促进了开放染色质结构的形成，增强了与线粒体生物发生相关的转录因子 YY1 等的结合位点富集。ERα 可直接结合到 Polg1 基因的近端启动子上，调控其表达，进而影响 mtDNA 复制和线粒体功能。

研究结论

1. Esr1 对代谢健康的关键作用：肌肉 Esr1 表达对维持线粒体功能和代谢健康至关重要，ERα 通过调节线粒体的多个方面，包括 mtDNA 复制、线粒体裂变 - 融合动态平衡、线粒体嵴和类核结构，影响肌肉的氧化代谢和胰岛素敏感性。
2. 潜在的治疗靶点：该研究表明，组织特异性激活 ERα 可能是对抗代谢相关疾病的有效策略，为开发针对代谢疾病的治疗方法提供了新的潜在靶点和理论依据。

研究展望

尽管本研究取得了重要成果，但仍存在一些局限性。未来研究可进一步探究 ERα 的翻译后修饰和胞质结合伙伴在非基因组调控中的作用，鉴定新的 ERα 靶基因以及其在静息和运动状态下的转录 - 翻译 - 翻译后调控机制。此外，开发在衰老过程中，尤其是在绝经 / 更年期等短期生命阶段转换时，维持 ERα 作用的新型药物策略，有望改善男女的健康状况。