基于最小化生理药代动力学模型（m-PBPK）的磷霉素（ZTI-01）肺炎治疗方案优化研究

这篇综述通过建立最小化生理药代动力学模型（m-PBPK），量化分析了磷霉素在肺炎患者肺上皮衬液（ELF）和肺泡巨噬细胞（AMs）中的分布特征，结合蒙特卡洛模拟评估不同给药方案（4-8g q8h/q12h）对铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的目标达成概率（PTA%）。研究揭示了感染导致的病理生理变化（如肺泡水肿、表面活性物质失活）会显著降低感染部位药物浓度，为临床剂量调整（如铜绿假单胞菌感染需6-8g q8h）提供了关键依据。

　　

ABSTRACT

磷霉素作为广谱抗生素，其治疗肺炎的潜力通过创新的最小化生理药代动力学模型（m-PBPK）得到系统评估。基于37名健康受试者的血浆、肺上皮衬液（ELF）和肺泡巨噬细胞（AMs）数据，模型成功预测了肺炎病理状态下感染部位药物浓度降低的关键现象——肺泡水肿使ELF体积（V_ELF）增加50%，表面活性物质失活导致分配系数（Kp_ELF）下降26%，而血浆浓度维持不变。

INTRODUCTION

医院获得性肺炎（HAP）占院内感染的22%，其ESKAPE病原体（如铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌）对β-内酰胺类抗生素耐药性日益严重。磷霉素通过抑制MurA酶破坏细菌细胞壁合成，其浓度依赖性杀菌特性（AUC/MIC关联效应）和低蛋白结合率（<10%）使其成为理想候选。

MATERIALS AND METHODS

研究采用NIAID临床试验数据（NCT03910673），通过非线性混合效应模型（NONMEM 7.4.3）构建m-PBPK模型。肺部分为间质液（ISF）、ELF和AMs三个亚室，引入表面活性剂相关的ELF分配系数（Kp_ELF=0.393）后模型拟合优度显著提升。敏感性分析量化了肺炎病理变化的影响：肺泡膜通透性（PS₁/PS₂增加150%）对ELF浓度影响微弱，而AMs体积（V_AMs）减少75%几乎无影响。

RESULTS

模型参数显示肺组织分配系数（Kp_Lung=11.6）远高于血浆，但ELF穿透受限（Kp_ELF=0.393）。PTA分析表明：针对金黄色葡萄球菌（PK/PD靶标AUC₂₄/MIC≥42.8），4g q8h在MIC₅₀=4mg/L时所有部位达标；而铜绿假单胞菌（靶标AUC₂₄/MIC≥28.2）需6g q8h使ELF达标，肺炎患者需8g q8h以抵消病理导致的浓度衰减。

DISCUSSION

该研究首次通过机制性模型揭示肺炎病理对磷霉素肺部分布的双重影响：表面活性剂失活降低药物结合，肺泡水肿稀释局部浓度。尽管血浆浓度可预测金黄色葡萄球菌疗效，铜绿假单胞菌治疗需基于ELF浓度调整剂量。模型局限性包括未评估肾功能损害对清除率（CL=7.0 L/h）的影响，未来需通过肺炎患者数据验证预测。

创新价值

该m-PBPK模型不仅为磷霉素肺炎适应症扩展提供剂量优化工具（如铜绿假单胞菌推荐6-8g q8h），更为其他抗生素肺部分布研究建立了可拓展平台。临床转化时需结合机构特异性MIC分布数据，动态调整给药方案以应对耐药挑战。