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在有机合成领域，手性 α- 芳基化二烷基酮的合成颇具挑战。研究人员开展了镍催化烯烃不对称交叉氢羰基化的研究。结果显示，该反应能从两种烯烃直接合成手性 α- 芳基化二烷基酮，为相关领域提供了新策略。
在有机合成的广袤天地里，手性 α- 芳基化二烷基酮就像隐藏在宝藏深处的稀世珍宝，虽然重要，却难以获取。这类化合物是众多有价值的目标有机分子中常见的结构单元，同时也是合成其他高附加值手性模块的重要前体 。然而，由于其 α 位存在酸性质子，对反应条件极为敏感，再加上控制对映选择性困难重重，使得合成 α- 芳基化不对称二烷基酮成为有机化学领域的一大难题。过去，科学家们尝试了多种策略，比如催化不对称 α- 芳基化和苄基芳基化反应，但这些方法在合成无环叔碳取代的 α- 芳基化二烷基酮时，仍面临诸多挑战。在这样的背景下，南方科技大学等机构的研究人员开启了一场探索之旅，致力于寻找新的反应模式，以实现从简单易得的原料高效合成手性 α- 芳基化不对称二烷基酮。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为有机合成领域带来了新的曙光。
研究人员采用的主要关键技术方法有：首先是条件优化实验，通过筛选不同的催化剂、配体、反应温度等条件，确定最佳反应体系；其次是底物拓展实验，考察不同结构的苯乙烯和未活化烯烃在该反应体系中的适用性；最后进行机理研究实验，运用氘代标记、自由基淬灭等实验手段，探究反应的机理。
结果与讨论
- 反应条件的优化：研究人员以 4 - 叔丁基苯乙烯（1a）、氯甲酸丙酯（2）和 1 - 辛烯（3a）为模型底物，对反应条件展开深入研究。经过大量前期实验，确定以Ni(OAc)2?4H2O为催化剂、(MeO)3SiH为氢源、NaHCO3为碱，在室温下进一步考察其他反应参数。研究发现，不同的手性双恶唑啉配体（L1 和 L2）无法使反应顺利进行。而苯基取代的吡啶 - 恶唑啉配体（L3）能催化反应生成目标产物 4a，但对映选择性较低（23% ee）。经过对吡啶 - 恶唑啉配体结构的一系列优化，最终发现吡啶 6 位带有 3,5 - 二叔丁基苯基的吡啶 - 单恶唑啉配体（L8）能显著提高对映选择性（52% ee）。继续对吡啶 6 位苯基进行修饰，引入邻位取代基增加空间位阻，能大幅提高产物的产率和对映选择性。当使用 L14 和 L15 为配体时，在 -10°C 反应，4a 的产率分别可达 89%（93% ee）和 92%（91% ee）。
- 底物范围的考察
- 苯乙烯的底物范围：在优化后的反应条件下，研究人员对苯乙烯的底物范围进行考察。结果表明，对位取代的苯乙烯，无论是供电子基团还是吸电子基团取代，都能很好地参与反应（4a - 4i，4k - 4p），多种官能团如烷基、苯基、酰胺基、乙酰氧基、甲氧基、卤原子、乙酰基、酯基和氰基等都能兼容。间位取代和邻位取代的苯乙烯以及多取代苯乙烯也能顺利反应。值得一提的是，杂芳基苯乙烯也可参与反应，生成 α- 杂芳基化不对称二烷基酮（4y），产率为 52%，对映选择性高达 92%。此外，该催化体系对各种取代模式的内苯乙烯同样适用，能以 75% - 93% 的产率和 88% - 95% 的对映选择性得到相应的手性二烷基酮（4z - 4af）。
- 其他烯烃的底物范围：研究人员还考察了其他烯烃的底物范围。单取代烯烃、1,2 - 二取代烯烃和 1,1 - 二取代烯烃在该反应条件下都是合适的底物，能以良好的产率和优异的对映选择性得到目标手性 α- 芳基化不对称二烷基酮。例如，不同碳链长度的 1 - 取代脂肪烯烃反应产率在 73% - 81% 之间，对映选择性可达 92% - 93%。空间位阻较大的 α- 支链 1 - 取代未活化烯烃也能顺利转化为目标产物。反应还能耐受多种官能团，包括卤原子、（杂）芳基、邻苯二甲酰亚胺基、N?Ts、酯基、醚基、硅醚基、缩醛基，甚至游离醇也能兼容。该反应在 1.0 mmol 规模下也能顺利进行，以 84% 的产率和 92% 的对映选择性得到产物 5r。1,2 - 二取代烯烃和 1,1 - 二取代烯烃同样可以参与反应，分别以 73% 和 84% 的产率得到目标产物，对映选择性均为 92%。通过对产物 5t 进行 X 射线衍射分析，确定了产物的绝对构型为 S。
- 复杂分子后期官能团化的应用：由于该反应对官能团具有广泛的耐受性，研究人员进一步展示了其在药物相关复杂分子后期官能团化中的潜在应用。源自维生素 E、非诺贝特和雌酮的苯乙烯，以及基于樟脑酸、吲哚美辛、异恶草酮、奥沙普秦和萘普生的 1 - 取代脂肪烯烃，都能在该反应体系中发生不对称迭代交叉氢羰基化反应，以良好的产率（60% - 96%）和优异的对映选择性得到相应的 α- 芳基化不对称二烷基酮类似物。
- 反应机理的研究：为了深入了解该反应的机理，研究人员进行了一系列控制实验。氘代标记实验表明，镍氢对苯乙烯的插入是不可逆过程，而对未活化烯烃的插入是可逆且非区域选择性的。当反应体系中加入自由基捕获剂 TEMPO 时，目标产物 4o 无法生成，而是形成了 TEMPO - 苯乙烯加合物 17，这表明反应可能经历了自由基中间体。通过非线性效应研究发现，产物的对映体过量与手性配体的对映体过量相关，说明反应的对映选择性决定步骤是由单一金属中心控制的。此外，利用 (1S)-(-)-β- 蒎烯进行的自由基时钟实验，进一步验证了反应机理的合理性。基于实验结果和文献先例，研究人员提出了一个可能的反应机理：首先Ni(0)（A）与 2 发生氧化加成生成Ni(II)中间体 B，B 在硅烷和碱的存在下发生金属转移生成Ni(II)?H（C）。C 对烯烃（3）进行区域选择性迁移插入生成烷基 -Ni(II)中间体（D），D 发生羰基挤出形成中间体 E，E 进一步迁移插入形成酰基 -Ni(II)中间体（F）。F 与硅烷发生金属转移生成另一个Ni(II)?H中间体（G），G 与苯乙烯 1 发生区域和对映选择性迁移氢化金属化生成Ni(II)中间体 H。H 通过Ni?C键均裂形成Ni(I)/ 苄基自由基对，进而发生还原消除生成最终产物 4，并再生Ni(0)（A）中间体。
研究结论与讨论
该研究成功开发了一种镍催化烯烃不对称交叉氢羰基化的反应模式，为从两种不同烯烃直接、高效地合成手性 α- 芳基化不对称二烷基酮提供了新途径。反应利用 “羰基胶水” 将两种不同的烯烃连接起来，实现了镍催化的具有不同区域选择性的烯烃氢羰基化反应。该反应具有高度的化学、区域和对映选择性，能从简单易得的原料构建不对称二烷基酮，为有机合成化学、药物化学以及材料科学等领域提供了重要的方法学支持，有望推动相关领域的进一步发展。
