高迪乔迪酮 H 通过干扰 PDEδ-KRAS 相互作用抑制 KRAS 突变型胰腺癌细胞生长：为胰腺癌治疗带来新希望

KRAS 突变致使癌症增殖率升高、预后差，针对 KRAS 与 PDE6D 的相互作用是攻克 KRAS 突变型胰腺癌的新策略。研究人员从Garcinia oligantha中筛选化合物，发现高迪乔迪酮 H（GH）可抑制癌细胞增殖、诱导凋亡，有望治疗 KRAS 突变型胰腺癌。

　　在癌症的研究领域中，KRAS（Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog， Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）基因突变一直是个让人头疼的 “大反派”。它在多种癌症中频繁出现，就像一个隐藏在黑暗中的 “捣乱分子”，悄悄改变着细胞的正常生长轨迹。大约 30% 的肺癌、45% 的结直肠癌和 90% 的胰腺癌里都能发现它的身影。一旦 KRAS 发生突变，它所编码的蛋白质就会像被按下了 “启动键”，持续处于激活状态，不断向细胞发出错误的信号，促使癌细胞疯狂增殖，还让患者的预后情况变得十分糟糕。

多年来，科学家们一直试图找到对抗 KRAS 突变的有效方法。然而，KRAS 蛋白就像一个 “狡猾的对手”，它没有合适的结合位点，使得直接针对它进行癌症治疗困难重重。虽然曾经使用过针对 KRAS 上下游信号通路的抑制剂，也出现了像 sotorasib 和 adagrasib 这样针对KRAS^G12C的抑制剂，但耐药性和有限的疗效却像一道道 “关卡”，阻碍了治疗的进一步发展。

就在大家为攻克 KRAS 突变型癌症绞尽脑汁时，研究发现 PDEδ（磷酸二酯酶 - δ，PDE6D ）这个 “小家伙” 与 KRAS 关系密切。PDEδ 能够帮助 KRAS 定位到细胞膜上，就像给 KRAS 找到了 “落脚之处”，让它更好地发挥 “破坏作用”。如果能干扰它们之间的 “合作”，或许就能找到治疗 KRAS 突变型癌症的新方向。基于这样的背景，山东大学药学院的研究人员开启了一场探索之旅，他们希望能找到一种有效的物质，打破 KRAS 突变带来的困境，为癌症患者带来新的希望。

研究人员将目光投向了大自然，从富含 prenylated xanthones（prenylated xanthones， prenylated xanthones 是一类化合物，从Garcinia oligantha植物中提取，具有独特结构）的植物Garcinia oligantha中寻找答案。他们从该植物中分离出 12 种 prenylated xanthonoids，通过 MTT 筛选法，发现高迪乔迪酮 H（Gaudichaudione H， GH）表现十分突出，具有潜在的抗癌能力。于是，研究人员以两种KRAS突变的人胰腺导管腺癌细胞（human pancreatic ductal adenocarcinoma cells， hPDACs）为研究对象，深入探究 GH 的抗癌机制。

在实验过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是从Garcinia oligantha中提取和分离化合物，他们通过乙醇回流提取植物材料，再利用石油醚、EtOAc 和n- 丁醇进行萃取，然后经过硅胶柱色谱、MCI 凝胶柱色谱、Sephadex LH - 20 柱色谱和 HPLC 等多种色谱方法，成功得到了 12 种 prenylated xanthonoids。接着，采用 MTT 测定法，检测这些化合物对多种细胞系的抗增殖活性。此外，还通过体内外实验，观察 GH 对肿瘤细胞生长的影响。

研究结果如下：

• GH 对癌细胞增殖的影响：MTT 实验结果显示，在测试的 12 种化合物中，GH 对癌细胞增殖的抑制作用最为显著。它能够有效抑制包括两种KRAS突变的 hPDACs（Capan - 1（KRAS^G12V）和 PANC - 1（KRAS^G12D））、一种KRAS突变的肺癌细胞系 Calu - 1（KRAS^G12C）以及一种KRAS野生型肺癌细胞系 NCI–H292 等多种癌细胞的生长。这表明 GH 具有广泛的抗癌活性，能够对不同类型的癌细胞产生抑制作用。
• GH 对胰腺癌细胞凋亡的影响：研究发现，GH 不仅能够抑制癌细胞的增殖，还能诱导胰腺癌细胞凋亡。这意味着 GH 可以通过两种方式来对抗癌症，一方面阻止癌细胞的不断分裂，另一方面促使癌细胞 “自杀”，从而有效控制肿瘤的生长。
• GH 对体内肿瘤生长的影响：在体内实验中，研究人员发现 GH 能够抑制异种移植瘤的生长。同时，他们还观察到肿瘤组织中 ERK 和 AKT 的磷酸化水平降低。ERK 和 AKT 是细胞内重要的信号通路蛋白，它们的磷酸化水平降低，说明 GH 可能通过抑制 PI3K/AKT 和 MAPK/ERK 等信号通路，来发挥抑制肿瘤生长的作用。
• GH 的作用机制：进一步的研究证实，GH 能够与 PDEδ 结合，进而干扰 KRAS - PDEδ 的相互作用。这就像是 GH 在 KRAS 和 PDEδ 之间 “插了一脚”，破坏了它们的 “合作关系”，使得 KRAS 无法正常定位到细胞膜上，从而阻断了相关信号传导，最终抑制了癌细胞的生长。

综合以上研究结果，研究人员得出结论：GH 在体内外均能诱导KRAS突变型胰腺癌细胞凋亡，其作用机制主要是通过与 PDEδ 的疏水口袋结合，破坏 KRAS - PDEδ 复合物，干扰 KRAS 的膜定位和信号传导。这一研究成果意义重大，为KRAS突变型胰腺癌的治疗提供了新的潜在药物 —— 高迪乔迪酮 H。它为那些被 KRAS 突变型胰腺癌折磨的患者带来了新的希望，也为抗癌药物的研发开辟了新的方向。同时，该研究也让我们对 KRAS 突变型癌症的发病机制和治疗策略有了更深入的理解，有助于推动整个癌症治疗领域的发展。未来，还需要进一步研究 GH 在临床应用中的安全性和有效性，期待它能早日成为对抗 KRAS 突变型胰腺癌的有力 “武器”。