综述：莪术：一种抗癌的传统中药

本文聚焦莪术（Curcumae Rhizoma），综述其抗癌研究进展。莪术含多种抗癌成分，如莪术醇（curcumol）、吉马酮（germacrone）、β- 榄香烯（β-elemene）、姜黄素（curcumin）等，通过抑制癌细胞增殖、诱导凋亡等发挥抗癌作用，极具研究与应用潜力。

　　

1. 引言

癌症是全球范围内致命疾病之一，在中国，肺癌、肝癌等多种癌症的致死率较高。当前临床治疗癌症的方法，像手术切除、化疗和放疗，虽有疗效，但存在诸多弊端，比如手术难以防止癌症复发转移，放化疗副作用大且易引发多药耐药。

莪术在中国传统医学中应用超 2000 年，依据中医理论，它能促进 “气” 的运行、活血化瘀、消积止痛，可用于治疗多种疾病，包括妇科肿块、痛经等。现代药理学研究发现，莪术具有抗癌作用，其含有的莪术醇、吉马酮、β- 榄香烯、姜黄素等化学成分，在抗癌方面效果显著。不过，目前对其抗癌效果和机制的全面综述较少，本文旨在深入探究莪术抗癌活性成分及其作用机制。

2. 传统用途

莪术的药用历史悠久，最早记载于唐代《药性论》。诸多古代医书对其功效均有记录，如《日华子本草》称其能治诸气、消瘀止痛；《开宝本草》记载它可解毒、治疗胃脘痛和暑热证等。在中医临床实践中，形成了许多含莪术的经典方剂，像莪术散用于治疗月经不调等症状，蓬莪术散可缓解疼痛损伤。这些传统应用为莪术的现代研究提供了重要线索。

3. 抗癌活性

过去通过水煎等方法获得的莪术提取物已显示出显著抗癌效果。比如，莪术与黄芪煎剂可下调 Wnt5/β-Catenin 信号抑制结直肠癌；莪术乙醇提取物能抑制人食管癌 TE-8 细胞增殖和侵袭，并抑制小鼠肿瘤形成。然而，由于提取物成分复杂，抗癌机制尚不明确。现代研究将莪术化学成分分离，对其抗癌活性成分进行实验验证，发现莪术醇、吉马酮、β- 榄香烯和姜黄素在抗癌活动中起关键作用。

癌症的发生发展涉及多个核心过程，如持续的增殖信号、逃避生长抑制、抵抗细胞死亡等。莪术的主要活性成分主要通过抑制癌细胞增殖、侵袭，诱导细胞凋亡和自噬来发挥抗癌作用。

3.1. 莪术醇

莪术醇是莪术油的重要成分，属于倍半萜类化合物。它对多种癌症具有治疗效果：

• 抑制癌细胞增殖：莪术醇可限制 MDA-MB-231 细胞增殖，减少裸鼠异种移植瘤生长，使细胞周期阻滞在 G₁期，诱导凋亡，调节相关蛋白表达。在结直肠癌、鼻咽癌、肝癌等多种癌症中，莪术醇通过调节 PI3K/Akt、IGF-1R/PI3K/Akt 等信号通路，影响细胞周期相关分子表达，抑制癌细胞增殖。
• 诱导癌细胞凋亡：莪术醇能中断 PI3K/NF-κB 信号通路诱导活化的肝星状细胞（HSCs）凋亡；靶向 EZH2 调节线粒体凋亡途径，抑制癌细胞增殖并诱导凋亡；与 Fingolimod 联合可显著诱导 K562 慢性髓系单核细胞白血病细胞凋亡。此外，莪术醇与顺铂联合能增强顺铂诱导的癌细胞凋亡，为临床癌症治疗提供了新思路。
• 调节癌细胞自噬：莪术醇可通过 AMPK/mTOR 途径诱导 CNE-2 细胞自噬，增强对鼻咽癌的治疗效果。这表明自噬诱导剂与莪术醇联合可能是治疗鼻咽癌的有效策略。
• 抑制癌细胞迁移、侵袭和转移：莪术醇能抑制乳腺癌、黑色素瘤、肺癌等多种癌细胞的迁移、侵袭和转移。其作用机制包括抑制 MMP-9 酶活性和表达、调节相关信号通路、抑制上皮 - 间质转化（EMT）等。例如，在鼻咽癌中，莪术醇通过靶向 VEGFA/VEGFR1/PI3K/Akt 信号通路，抑制癌细胞迁移、侵袭和转移。

3.2. 吉马酮

吉马酮是莪术提取物中的单环倍半萜，对多种癌症有抑制作用：

• 抑制癌细胞增殖：吉马酮可降低雌激素受体（ER）靶基因的 mRNA 水平，抑制 MCF-7 乳腺癌细胞增殖，使细胞周期阻滞在 G₀/G₁期；抑制宫颈癌细胞 Hela 增殖，诱导胃癌细胞 G₀/G₁期阻滞和凋亡，抑制卵巢癌细胞成熟。
• 诱导癌细胞凋亡：吉马酮可诱导肝癌细胞凋亡，通过调节 p53、p21、Bcl-2 等蛋白表达，使细胞周期阻滞在 G1 和 G2/M 期；在前列腺癌、肺癌、胃癌、宫颈癌等多种癌症中，吉马酮通过抑制相关信号通路，诱导癌细胞凋亡。
• 调节癌细胞自噬：吉马酮可通过 PI3K III/Beclin-1/Bcl-2 和 PI3K I/Akt/mTOR 途径调节细胞自噬，在 Hela 细胞中，它能促进自噬，上调 Beclin 1 和 LC3II 蛋白水平，下调 P62 蛋白水平。
• 抑制癌细胞转移：吉马酮可抑制 SKOV3 卵巢癌细胞和骨肉瘤 Saos-2 细胞的迁移和侵袭，通过下调 JAK2/STAT3 信号通路活性和 MMP2、MMP9 蛋白表达，抑制癌细胞转移。
• 其他作用：吉马酮还能恢复人慢性髓性白血病 K562/ADM 细胞对阿霉素的敏感性，降低顺铂对肾近端小管细胞的毒性。不过，目前吉马酮抗癌疗效和机制的研究，尤其是体内实验研究还比较有限，有待进一步探索。

3.3. β- 榄香烯

β- 榄香烯是从广西莪术中提取的倍半萜化合物，广泛应用于抗癌研究：

• 抑制癌细胞增殖：β- 榄香烯可抑制胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）、鼻咽癌、牙龈鳞状细胞癌等多种癌细胞的增殖。它通过调节 Stat3、Notch1 等信号通路，影响癌细胞的生长和存活。例如，在非小细胞肺癌中，β- 榄香烯与吉非替尼联合可抑制肿瘤干细胞样表型和癌症生长。
• 诱导癌细胞凋亡：β- 榄香烯可诱导癌细胞凋亡，其机制包括激活 p-ERK 1/2 信号通路、影响 Bcl-2 和 Bax 蛋白表达、调节细胞内氧化还原系统等。在胃癌、肺癌、膀胱癌等癌症中，β- 榄香烯单独或与其他药物联合使用，能有效诱导癌细胞凋亡。
• 调节癌细胞自噬：β- 榄香烯可调节白血病细胞 THP-1 的自噬，通过 Beclin-1 介导自噬与胱硫醚依赖性凋亡之间的相互作用发挥细胞毒性作用；还可通过调节 ROS/AMPK/mTOR 途径调节细胞自噬，在结直肠癌中，它能诱导促死亡自噬和细胞周期阻滞，逆转 p53 缺陷型结直肠癌细胞对 5 - 氟尿嘧啶的耐药性。
• 抑制癌细胞迁移、侵袭和转移：β- 榄香烯可调节肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的 M1-M2 平衡，抑制肺癌细胞增殖、迁移和侵袭；通过调节 FAK/Claudin-1 等信号通路，抑制胃癌、结直肠癌、乳腺癌等多种癌细胞的转移。此外，β- 榄香烯还能增强癌细胞对放疗的敏感性，纳米技术的应用可进一步提高其抗癌效果。
• 其他作用：β- 榄香烯在逆转抗癌药物耐药性方面也有一定作用，如在 KRAS 突变的结直肠癌细胞和口腔鳞状细胞癌中，它可增强癌细胞对药物的敏感性。同时，它还能调节癌症的炎症环境和微环境，缓解骨癌疼痛。

3.4. 姜黄素

姜黄素是莪术提取物中应用最广泛的多酚类化合物：

• 抑制癌细胞增殖：姜黄素可调节细胞周期相关基因表达，抑制前列腺癌、胃癌、膀胱癌等多种癌细胞的增殖。例如，在前列腺癌中，它通过上调 miR-34a、下调 β- 连环蛋白和 c-myc 等，抑制癌细胞增殖；在胃癌中，它通过下调 H19 抑制癌细胞生长。
• 诱导癌细胞凋亡：姜黄素可诱导宫颈癌细胞、胰腺癌、喉癌等多种癌细胞凋亡。其机制包括诱导内质网应激介导的凋亡、调节细胞内钙浓度、调节 miR-340/XIAP 等信号通路。此外，姜黄素还能诱导保护性自噬，与自噬抑制剂联合可增强其抗癌毒性。
• 调节癌细胞自噬：姜黄素可通过抑制 yes 相关蛋白（YAP）诱导人结肠癌细胞自噬，增强线粒体 Ca²⁺过载和 obatoclax 介导的自噬抑制，促进营养饥饿诱导的癌症治疗。
• 抑制癌细胞迁移、侵袭和转移：姜黄素可抑制甲状腺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种癌细胞的迁移、侵袭和转移。它通过调节 TGF-β/Smad2/3、JAK/STAT3 等信号通路，影响癌细胞的侵袭和转移能力。例如，在甲状腺癌中，它通过抑制 TGF-β/Smad2/3 通路，下调 MMP-2 和 MMP-9 表达，抑制癌细胞侵袭和转移。
• 其他作用：姜黄素的主要局限性是水溶性差，导致全身生物利用度有限。纳米药物递送系统可有效解决这一问题，提高其抗癌效果。研究表明，纳米颗粒形式的姜黄素、与其他药物共封装的姜黄素制剂等，在体内外实验中均展现出更好的治疗效果。

3.5. 其他成分

莪术还含有其他具有抗癌作用的化合物，如莪术二酮（curzerenone）、莪术酮（curdione）、呋喃二烯（furanodiene）和莪术烯（curzerene）。莪术二酮通过诱导 ROS 产生、触发线粒体凋亡和破坏线粒体膜电位（MMP），有效抑制耐药肺癌细胞系的增殖；莪术酮可通过诱导凋亡或靶向 IDO1 抑制癌细胞增殖，还可通过抑制氧化应激或联合其他药物治疗癌症；呋喃二烯可诱导阿霉素耐药的 MCF-7 乳腺癌细胞凋亡，与阿霉素联合可抑制 MDA-MB-231 乳腺癌细胞的侵袭和迁移；莪术烯通过抑制 GSTA4 表达诱导胶质瘤细胞凋亡，抑制 mTOR 磷酸化和激活以及 MMP9 表达，下调胶质瘤细胞的增殖、侵袭和迁移。

4. 毒性

研究表明，莪术的抗癌成分在人体和小鼠实验中均未表现出明显毒性。吉马酮对 BGC823 细胞有细胞毒性，但对小鼠肝脏组织无明显影响，对 PC12 细胞活力也无显著影响；莪术醇处理的小鼠体重无变化，说明其无明显细胞毒性；β- 榄香烯或 β- 榄香烯联合西妥昔单抗处理的裸鼠，其肺、心、肝、肾、脾等器官组织学无差异；姜黄素与吉西他滨联合化疗在胰腺癌患者中的研究显示其安全可行，且姜黄素对正常细胞无明显影响。这些结果表明莪术的抗癌成分能选择性地作用于癌细胞，为其开发为抗癌产品提供了有力支持。

5. 结论

众多研究证实莪术含有多种抗癌成分，其抗癌机制包括调节癌基因和抑癌基因、表观遗传修饰、调节肿瘤微环境和靶向癌症干细胞等。然而，目前相关动物实验数量有限，缺乏强有力的临床试验数据。未来应进一步开展体内实验，积累更多实验数据，为莪术作为新型抗癌药物的开发奠定坚实基础。

莪术质量受生长环境、加工方法和品种等因素影响，存在不稳定性和利用率低的问题。因此，建立科学合理的质量控制和评价方法至关重要。同时，靶向纳米技术的应用有望提高莪术活性成分的利用率，增强其抗癌效果。

基于靶向纳米技术的中药联合治疗是当前的发展趋势，具有良好的应用前景。莪术的 β- 榄香烯乳已获中国国家食品药品监督管理局批准为二类新药，这是莪术抗癌研究的重要里程碑。未来，通过将中医特色理论与现代技术相结合，加强跨学科合作，莪术抗癌成分的机制研究、质量控制和新药开发将取得更大进展，为癌症治疗带来新的希望。

中药在癌症治疗中展现出显著疗效，具有持续治疗效果、不良反应少、不易产生耐药性等优点。其与化疗药物联合应用，可增强治疗效果，是当代癌症治疗的新方向。此外，中药在逆转癌细胞耐药性和增强癌细胞对放疗敏感性方面的研究也备受关注，有望为癌症治疗开辟新途径。