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这篇综述聚焦冠心病（CHD）与肠道菌群的关联及中药的调节作用。阐述肠道菌群代谢产物如三甲胺氧化物（TMAO）、短链脂肪酸（SCFA）等对 CHD 的影响，介绍中药单体、复方及针灸调节肠道菌群治疗 CHD 的机制，为 CHD 治疗提供新思路。
1. 引言
冠心病（CHD）是由冠状动脉疾病引发的心脏疾病，主要症状包括心肌缺血、心绞痛、心肌梗死等。其发病原因是脂质在动脉壁持续沉积，形成白色斑块，致使血管狭窄或堵塞，进而引发心肌缺血、缺氧甚至坏死，严重时会危及生命。尽管近年来 CHD 死亡率有所下降，但它仍是全球主要死因之一，给社会带来沉重经济负担。
研究发现，肠道菌群的组成和功能改变是心血管疾病的重要危险因素。肠道微生物可通过调节人体代谢途径引发不良心血管事件，如牛磺酸、鞘脂、神经酰胺和苯基化合物的代谢改变会影响动脉粥样硬化的发展。肠道菌群还能通过代谢产物、神经递质和免疫信号通路影响心脏功能和大脑结构。例如，短链脂肪酸（SCFA）和次级胆汁酸在胆固醇代谢中起调节作用，血清三甲胺氧化物（TMAO）抑制胆汁酸合成与动脉斑块面积呈正相关。目前，CHD 的主流治疗方法是联合使用抗血小板和降脂药物，而中药能提高 CHD 患者临床疗效，还可调节肠道菌群。中药具有多组分、多靶点治疗的优势，能保护心肌细胞、抗炎、抗凋亡、抗纤维化、抗氧化应激和改善脂质代谢，对调节肠道菌群进而改善 CHD 有积极作用。本文将深入探讨中药调节肠道菌群的分子机制，尤其是菌群代谢产物在动脉粥样硬化中的作用，以及中药单体、复方和针灸如何改善肠道菌群平衡来治疗 CHD，推动中药在 CHD 治疗中的应用和发展。
2. CHD 与肠道菌群的关联
2.1. 肠道菌群的代谢产物
肠道菌群可将饮食成分分解为一系列生物活性产物，如 TMAO、SCFA、胆汁酸、色氨酸和吲哚衍生物、苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）和支链氨基酸等。当肠道屏障完整性受损时，这些代谢产物可通过异常激活某些信号通路，促进 CHD 的发生和发展。
- TMAO：TMAO 是评估 CHD 风险分层和预后的重要生物标志物。饮食中的甲胺在小肠被降解为 TMAO 前体，经门静脉吸收入血后，在肝脏被含黄素单加氧酶家族氧化为 TMAO，随后进入体循环。TMAO 可通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/ 细胞外信号调节激酶（ERK）/ 核因子 κ-B（NF-κB）通路促进斑块形成，诱导炎症反应。它还能通过分解血小板膜磷脂产生三磷酸肌醇（IP3），改变胆固醇代谢，导致血小板聚集和血栓形成。此外，TMAO 与血管紧张素 II 结合，激活 p38 MAPK/c-Jun 氨基末端激酶（JNK）/ 细胞外信号调节激酶 5（ERK5）通路，诱导血管平滑肌细胞增殖和迁移，从而升高血压，加速 CHD 的进展。
- SCFA：SCFA 影响代谢和免疫功能，通过调节免疫细胞活性参与自身免疫反应和炎症过程。它可通过使氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的含 NOD 样受体家族吡咯结构域 3（NLRP3）/ 半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶 - 1（Caspase-1）通路失活，下调白细胞介素 - 1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）的表达，抑制炎症细胞损伤，改善代谢。丙酸可通过增强调节性 T 细胞数量和提高 IL-10 水平调节肠道胆固醇代谢。丁酸能降低促炎细胞因子 TNF-α 和 IL-1β 水平，抑制 NF-κB 激活，下调烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶以减少氧化应激，上调 ATP 结合盒亚家族蛋白，从而抑制肠道胆固醇吸收。SCFA 不仅能减轻血管炎症和动脉粥样硬化，还可改善心脏免疫细胞浸润和重塑，降低室性心律失常的发生风险。
- 胆汁酸：胆汁酸在肝脏由胆固醇合成，过量的胆汁酸会减少心肌细胞中的脂肪酸氧化，导致胆汁淤积性心肌病。这是因为胆汁酸水平升高会抑制过氧化物酶体增殖物激活受体 -γ（PPAR-γ）共激活因子 1α 等关键因子，而这些因子对脂肪酸代谢至关重要。心脏细胞中该因子表达增加会使胆汁酸介导的脂肪酸氧化相关基因失活。胆汁酸还能减少甘油三酯积累和脂肪酸氧化，同时降低主动脉中促炎细胞因子和趋化因子的表达。此外，肠道菌群衍生的次级胆汁酸可通过激活法尼醇 X 受体抑制胆固醇 7α- 羟化酶的表达，导致胆固醇水平升高和动脉粥样硬化斑块形成。肠道菌群失衡会导致次级胆汁酸减少，初级胆汁酸增加，从而增加 CHD 的发病风险。
- PAGln：PAGln 是一种与心血管和神经系统疾病相关的氨基酸衍生物。研究表明，PAGln 可通过激活 Toll 样受体 4 及其下游蛋白激酶和雷帕霉素信号通路，加剧心肌炎症细胞浸润，增加炎症反应。PAGln 水平升高会增强由 G 蛋白偶联受体（GPCRs）介导的血小板激活，尤其是 α2A、α2B和 β2肾上腺素能受体，从而加剧血栓形成，加速 CHD 的进展。此外，它还会加重冠状动脉支架术后患者的支架内再狭窄和血管狭窄程度。
2.2. 免疫调节
动脉粥样硬化的形成受氧化应激、炎症反应、免疫调节和血脂异常等多种因素影响，最终由血管壁内低密度脂蛋白和胆固醇的积累驱动。脂蛋白的积累会刺激免疫细胞中的巨噬细胞，使其形成泡沫细胞，随后细胞死亡。死亡细胞和细胞外胆固醇的积累增加，形成富含脂质的坏死核心。
肠道菌群与心脏之间的正向相互作用为从免疫调节角度治疗 CHD 提供了新策略。肠道菌群对促进免疫系统发育、维持正常免疫功能和抵御病原体入侵至关重要，同时还能调节调节性 T 细胞（Tregs）的数量和活性。TMAO 抑制 Tregs 的增殖和活性，导致免疫功能障碍，加速炎症进展，抵消 SCFA 的有益作用。SCFA 刺激 Foxp3+ Treg 细胞，下调 TNF-α、IL-12 和干扰素 -γ（IFN-γ）水平，促进 Tregs 向 Tr1 和 Th3 细胞分化，上调 IL-4、IL-10 和转化生长因子 -β1（TGF-β1），从而抑制免疫反应。SCFA 还可能通过诱导上皮细胞中 NF-κB 的表达，促进 IL-1、IL-6 和 TNF-α 等炎症细胞因子的表达，延缓 CHD 的进展。这种免疫调节机制有助于调节细胞炎症反应，抑制动脉粥样硬化斑块的形成，对 CHD 起到保护作用。
3. 中医对 CHD 与肠道菌群相关性的认识
在中医理论中，肠道菌群所在的肠道属于脾胃范畴，反映了脾胃的消化、营养吸收和调节体液的生理功能。肠道菌群的健康和平衡被视为脾胃功能状态的指标。当脾胃的运化功能受损时，会影响大小肠，导致清浊不分，废物难以排出，久而久之，痰湿积聚可能上扰心神。在中医看来，这会导致气血运行不畅，引发 CHD，因为痰湿阻滞了心脏的气血流通。痰湿和血瘀都会干扰气血的生成和循环，是 CHD 的关键病理因素。此外，情志损伤（如过度忧虑或焦虑）会伤脾，导致脾虚气滞。当脾脏虚弱，无法有效运化营养物质时，就会产生痰瘀。痰湿、血瘀和情志失调共同作用，加剧了 CHD 的病情。
4. 中药调节肠道菌群治疗 CHD
4.1. 天然药物提取物
- 黄酮类：葛根素是一种异黄酮衍生物，能扩张冠状动脉和外周动脉，改善血液循环，预防血栓形成，降低心肌耗氧量，还可调节血浆代谢物和肠道菌群水平。它作用于肠道上皮细胞，调节嗜黏蛋白阿克曼菌的数量，改善代谢紊乱和动脉粥样硬化。橙皮苷是一种主要存在于柑橘类水果中的黄酮类化合物，具有抗炎和降脂作用，对 CHD 有治疗效果，但由于个体对橙皮苷生物利用度的差异，肠道菌群会导致其干预效果存在显著个体差异。柚皮苷是柑橘类水果中的主要黄酮类物质，主要通过肠道菌群 - 肝脏 - 胆固醇轴对抗动脉粥样硬化。它抑制法尼醇 X 受体（FXR）/ 成纤维细胞生长因子 15（FGF15）通路，上调胆固醇 7α- 羟化酶（CYP7A1），调节胆汁酸水解酶和 7α- 脱羟基酶产生菌的丰度，促进胆固醇转化为胆汁酸，使血清和肝脏胆固醇水平分别降低 24.4% 和 28.37%。此外，柚皮苷下调前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）/ 低密度脂蛋白受体诱导降解物（IDOL），促进胆固醇逆向转运，提高胆汁酸和中性固醇的清除率。
- 酚酸类：姜黄素是一种主要从姜科姜黄属植物干燥根茎中提取的酚酸化合物，能显著降低高脂喂养小鼠中厚壁菌门与拟杆菌门的比例，在调节宿主碳水化合物、脂质和胆汁酸代谢中起重要作用。在载脂蛋白 E（ApoE）基因敲除小鼠暴露于镉的实验中，姜黄素通过改变肠道菌群组成，抑制 TMAO 的产生，增强脂质代谢。姜黄素的抗炎作用通过多个靶点介导，涉及 NF-κB、环氧化酶（COX）和脂氧合酶等关键炎症信号通路，相关炎症因子包括白细胞介素、TNF、干扰素和 COX-2 等。在 H9c2 细胞缺血 - 再灌注模型中，抑制沉默信息调节因子 3（SIRT3）的表达会逆转姜黄素的心脏保护作用，证明其对 H9c2 细胞缺血 - 再灌注损伤的保护作用。此外，姜黄素可能通过抑制 BCL2 / 腺病毒 E1B 19kDa 相互作用蛋白 3（BNIP3）介导的线粒体自噬来保护缺血心肌细胞。调节巨噬细胞极化以维持斑块内免疫平衡是预防和治疗动脉粥样硬化的有效策略，姜黄素可降低动脉粥样硬化斑块中 M1/M2 巨噬细胞的比例，减少病变部位的炎症反应，减缓动脉粥样硬化的进展。天麻素是天麻的主要酚类成分，及其提取物可预防小鼠动脉粥样硬化早期脂质在动脉内膜的积累和泡沫细胞的形成。它还通过重塑紊乱肠道菌群的细菌多样性和丰度，逆转肠道黏膜损伤和通透性，减少炎症因子，缓解动脉粥样硬化的进展。
- 皂苷类：人参皂苷是人参的关键活性成分，具有抗氧化、抗炎、扩张血管和抗糖尿病等多种治疗作用。人参皂苷可通过调节甘油磷脂代谢途径中磷脂酰胆碱的合成和分解来调节肠道菌群，使 Blautia 和 Isolebacteria 的丰度增加，Turicibacter 的丰度降低，最终降低血清总胆固醇水平。人参提取物可刺激 Faecalibacterium 产生不饱和长链脂肪酸，如肉豆蔻酸，通过激活棕色脂肪组织和促进米色脂肪形成来降低脂肪含量。此外，人参皂苷可通过磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶 B（AKT）/ 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路抑制心肌细胞自噬。它还抑制 PI3K/AKT/ 内皮型一氧化氮合酶（eNOS）信号通路，刺激一氧化氮（NO）的产生，减少乳酸脱氢酶（LDH）的释放。人参皂苷还能增加 IL-4、IL-13 的产生和信号转导及转录激活因子 6（STAT6）的磷酸化，促进抗炎性 M2 巨噬细胞极化，增强动脉粥样硬化斑块的稳定性。黄芪甲苷是黄芪的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化和免疫调节作用。它通过 PI3K/Akt/mTOR 信号通路改善高脂饮食喂养的 ApoE 大鼠主动脉病理变化，降低炎症因子水平，调节肠道菌群组成，发挥潜在的抗动脉粥样硬化作用。麦冬皂苷 D 是麦冬的关键活性成分，可抑制炎症和氧化应激，具有抗癌作用。它通过降低胆固醇代谢相关细菌属的相对丰度，抑制 mTOR 磷酸化及其介导的涉及固醇调节元件结合蛋白 1（SREBP1）和硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1（SCD1）的脂质代谢信号通路，在体内外减轻动脉粥样硬化。
4.2. 中药复方
- 代谢产物 TMAO 对动脉粥样硬化的影响：单胺氧化酶的活性水平可间接反映肠道菌群失衡的程度。黄连解毒汤可增加 ApoE-/-小鼠结肠中拟杆菌门的丰度，降低厚壁菌门和变形菌门的相对丰度，抑制 TMAO 活性，减缓动脉粥样硬化斑块的形成。瓜蒌薤白白酒汤是治疗 CHD 常用方剂，具有温阳散结、行气祛痰的功效，与胃肠道密切相关
