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这篇综述聚焦脂蛋白 (a)（Lp (a)），它是心血管疾病的遗传风险因素。文中介绍了 Lp (a) 的生物学和遗传学特性，阐述其与多种心血管疾病的关联，还探讨了降 Lp (a) 的新疗法，为心血管疾病研究和防治提供了重要参考。
引言
脂蛋白 (a)（Lp (a)）水平升高是心血管疾病的独立因果风险因素，与心肌梗死（MI）、主动脉瓣狭窄（AS）、缺血性脑卒中、心力衰竭（HF）和外周动脉疾病（PAD）等多种疾病相关。Lp (a) 浓度几乎完全由 LPA 基因决定，全球超 14 亿人 Lp (a) 水平偏高。虽然目前没有专门降 Lp (a) 的获批药物，但新型 RNA 靶向疗法如单链反义寡核苷酸（ASOs）和小干扰 RNA（siRNA）正在进行 3 期临床试验，前景良好。
遗传学和结构
Lp (a) 是一种类似低密度脂蛋白（LDL）的颗粒，由挪威医生和遗传学家 K?re Berg 在 1963 年首次描述。它由围绕富含脂质核心的载脂蛋白 B - 100（apoB）粒子和载脂蛋白 (a)（apo (a)）粒子通过二硫键相连。apo (a) 部分是 Lp (a) 的独特特征，被认为是在灵长类进化过程中由纤溶酶原通过积累点突变、重复、缺失等演变而来。
合成和调节
Lp (a) 在肝脏细胞外合成，分两步进行。首先，肝细胞合成的 apo (a) 和含 apoB 的脂蛋白，通过 apo (a) 上的赖氨酸结合位点与 apoB N 端结构域含赖氨酸的序列相互作用，形成弱的非共价键。然后，二者通过二硫键共价连接，该反应可能由某种物质催化。
疾病机制
Lp (a) 的有害作用源于其促动脉粥样硬化、促炎和促钙化作用。它不仅携带与 LDL 相关的 apoB 介导的心血管风险，还具有 apo (a) 特有的风险。像 LDL 一样，Lp (a) 通过 apoB 部分促进血管损伤，apoB 含脂蛋白进入动脉内膜空间，启动动脉粥样硬化级联反应。
测量 Lp (a)
Lp (a) 浓度可按摩尔浓度（纳摩尔每升）报告，以量化循环颗粒数量；也可按质量浓度（毫克每分升）报告，测量所有 Lp (a) 成分质量。但由于 apo (a) 的大小异质性和 Lp (a) 复杂的蛋白质结构，开发准确测量其浓度的免疫分析方法存在技术挑战。
孟德尔随机化
孟德尔随机化（MR）类似于随机对照试验（RCT），在一些关键假设下，能利用观察数据确定遗传决定的生物标志物与下游临床结果之间的因果关系。减数分裂时等位基因的分离和独立分配，使个体在出生时就 “随机” 获得不同水平的遗传决定的生物标志物。
Lp (a) 与冠状动脉疾病 / 心肌梗死
多项人群研究、全基因组关联研究（GWAS）和 MR 研究表明，Lp (a) 是冠状动脉疾病（CAD）和心肌梗死（MI）发病的独立、遗传介导的因果风险因素。1981 年 Kostner 等人在一项小样本病例对照研究中首次描述了 Lp (a) 浓度与 CAD/MI 的关联。
Lp (a) 与主动脉瓣狭窄
1994 年，Otto 等人对尸检主动脉瓣进行组织学和免疫组化研究发现，非风湿性 AS 患者的标本与健康对照相比，富含脂质、蛋白质、钙和炎症细胞，这表明 AS 可能是炎症过程的结果，而非仅与年龄相关。
Lp (a) 与主动脉瓣狭窄进展
目前，结合脂蛋白和系列成像数据前瞻性研究 Lp (a) 与 AS 进展关系的当代研究较少。CT 衍生的主动脉瓣钙化（AVC）是疾病严重程度的有用替代指标。Zheng 等人对 145 例 AS 患者的前瞻性多模态成像研究显示，Lp (a) 最高三分位数的患者疾病进展更快。
Lp (a) 与脑卒中
尽管大多数当代观察数据表明 Lp (a) 与缺血性脑卒中有关，但部分研究结果相互矛盾。在 EPIC - Norfolk 队列研究中，Lp (a) 与 PAD 和 CAD 有关，但与缺血性脑卒中无关；而 PRIME 研究结果则有所不同。
Lp (a) 与心力衰竭
哥本哈根队列研究中，Kamstrup 等人发现 Lp (a) 水平升高与 HF 发病风险呈分级关系。通过 MR 设计还发现，与血浆 Lp (a) 水平升高相关的高风险 LPA 基因型（KIV2重复次数少，以及 rs3798220 和 rs10455872 的次要等位基因携带者），也与 HF 风险增加有关。
Lp (a) 与外周动脉疾病和腹主动脉瘤
与对 AS 和 CAD 超二十年的广泛研究相比，Lp (a) 在 PAD 和腹主动脉瘤（AAA）发病和进展中的作用证据有限。Thomas 等人的分析利用哥本哈根普通人群研究数据，为 Lp (a) 在 PAD 和 AAA 发病中的作用提供了有力证据。
Lp (a) 与其他风险因素和非遗传影响
目前流行病学数据表明，Lp (a) 主要由遗传决定，饮食、体育活动和相关合并症等环境因素对其浓度影响有限。不同种族的 Lp (a) 水平差异很大，可能与潜在遗传结构差异有关，如在英国生物银行（UKB）对 460,506 人的分析所示。
Lp (a) 用于心血管风险分层
众多队列研究表明，Lp (a) 与心血管疾病发病存在关联，在 UKB 研究中，Lp (a) 浓度升高与心血管疾病发病呈线性风险梯度。Welsh 等人的分析还显示，Lp (a) 会增强已患心血管疾病者的重复心血管事件 / 血运重建风险。
他汀类药物和烟酸
许多传统降胆固醇疗法对 Lp (a) 有附带影响，但对下游心血管结局无显著差异。他汀类药物虽能有效降低 LDL，但会使循环 Lp (a) 水平升高约 10%。不过观察数据表明，高 Lp (a) 人群中，LDL 较低者心血管疾病发病较少，凸显降低 LDL 的重要性。
结论
Lp (a) 作为全球最普遍的单基因脂质紊乱因素，与心血管疾病存在因果关联，但目前仍未得到充分重视和理解。尽管近几十年借助现代分子生物学、基因组学和大规模流行病学数据，人们对 Lp (a) 的结构和功能有了更多了解，但在其正常生理作用、遗传结构以及对人类疾病的贡献等方面仍存在关键问题有待研究。
