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这篇综述聚焦 IgA 肾病（IgAN）新型生物标志物。IgAN 是原发性肾小球肾炎中导致慢性肾衰竭的常见病因，目前诊断依赖肾活检。文章梳理了如半乳糖缺陷型 IgA1（Gd-IgA1）、补体系统等多种新型标志物，探讨其诊断和预后价值，对临床研究意义重大。
1. 引言
免疫球蛋白 A（IgA）是血清中最普遍的抗体类别，是黏膜抵御病原体的首道防线。IgA 肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎，主要特征是肾小球系膜区 IgA 或 IgA 沉积物占优势，可引发一系列炎症和纤维化反应，导致血尿、蛋白尿或肾功能不全等症状 。
IgAN 的发病机制尚未完全明确，可能与遗传、肝脏疾病和感染有关。患者体内的 IgA1 存在异常糖基化，血液中异常糖基化的 IgA1 水平较高。目前，肾活检是确诊 IgAN 的金标准，但该方法具有侵入性风险，且缺乏有效的替代血清或尿液生物标志物，因此，寻找新型生物标志物对 IgAN 的早期诊断、疾病进展预测及个性化治疗至关重要。
2. IgAN 新型生物标志物的分类
2.1. Gd-IgA1 和特异性自身抗体
IgAN 主要由针对半乳糖缺陷型 IgA1（Gd-IgA1）的自身抗体引起，Gd-IgA1 及其自身抗体可能是 IgAN 诊断和监测的可靠标志物。
- 血清 IgA：约 50% 的 IgAN 患者血清总 IgA 含量高，但特异性不足以诊断 IgAN。在亚洲人群中，血清 IgA/C3 比值对 IgAN 的诊断和预后有一定价值，但受其他类型肾炎及疾病活动度的影响。
- Gd-IgA1：Gd-IgA1 的产生与异常的 IgA 浆母细胞激活有关。在日本和中国，部分 IgAN 患者血清 Gd-IgA1 水平较高，且尿中 Gd-IgA1 与总 IgA1 的相对比值高于血清，与蛋白尿相关，可能是疾病特异性生物标志物。此外，Gd-IgA1/C3 比值与慢性肾病进展风险相关。
- 抗 Gd-IgA1 抗体 IgG/IgA：Gd-IgA1 产生后会刺激自身抗体产生。研究表明，血清 IgG 和 IgA 自身抗体对 Gd-IgA1 的诊断和预后价值有限，且检测自身抗体难以排除其他自身免疫性疾病的影响，限制了其临床应用。
- 抗 Gd-IgA1 - Gd-IgA1 复合物：IgAN 患者尿液中含 IgA-IgG 的免疫复合物水平显著高于非 IgAN 患者或健康对照者，血清 IgG-Gd-IgA1 免疫复合物水平与血尿和蛋白尿程度相关，但免疫复合物形成的详细机制尚不清楚。
总体而言，IgA 在欧洲人群中诊断 IgAN 的特异性和敏感性较差，Gd-IgA1 在临床转化中存在问题，其检测方法有待改进，抗 Gd-IgA1 自身抗体的检测方法也未标准化。
2.2. 补体系统
研究发现了一些与 IgAN 炎症和疾病进展相关的补体系统生物标志物，对预测患者疾病晚期或终末期进展有一定作用。
- 血清和尿液中的生物标志物：低 C3/C4 比值可能是终末期肾病发展的危险因素和预后不良的标志物。血清 C4 是 IgAN 预后的独立危险因素，尿中 C3 水平与肾损伤程度相关，但存在争议。此外，尿中 C4d / 尿白蛋白 / 肌酐比值、血清补体因子 H（CFH）及相关蛋白基因的遗传变异、血清和尿中的多种补体因子等都与 IgAN 的疾病进展或预后相关。
- 肾活检中的生物标志物：IgA 沉积是肾活检诊断 IgAN 的必要条件，补体沉积与肾损伤相关。典型的肾小球 C4 或 C3 沉积、肾组织中 C4d 的存在等都可预测疾病进展。虽然肾组织中的补体蛋白可评估 IgAN 预后，但血清和尿液中的补体生物标志物更适合长期监测疾病状况，未来可探索其与多组学标志物的组合应用。
2.3. 蛋白质生物标志物
近年来出现了一些新的尿液来源的 IgAN 生物标志物，可在一定程度上作为早期 IgAN 进展的独立预测指标，但需大规模临床试验验证。如尿基质金属蛋白酶 7（MMP-7）、肾小球 CD71 等与 IgAN 疾病进展相关，还有一些常见临床指标可预测 IgAN 的严重程度。目前蛋白质生物标志物的研究多基于单中心、小样本或单一民族数据，未来需加强标准化检测和跨区域、多中心、多民族合作。
2.4. 其他免疫炎症和代谢标志物
除了研究 IgAN 自身抗体、补体系统和蛋白质组标志物外，研究者还关注患者体内的炎症因子和细胞因子水平，但在亚洲人群中，这些标志物的疾病特异性和敏感性有限。代谢组学的应用增加了 IgAN 标志物的研究种类和范围，发现了一些与 IgAN 进展相关的代谢物组合，但代谢组学在临床应用中存在影响因素多、重复性不足和疾病异质性等问题。
2.5. 微小 RNA（miRNA）
miRNA 是调节基因表达的短非编码寡核苷酸。IgAN 患者尿液中 miRNA 水平与健康人或其他肾病患者相比有显著变化，可作为疾病诊断和监测的生物标志物。研究发现多种尿液、血浆和肾组织中的 miRNA 与 IgAN 的诊断、预后及疾病进展相关，此外，还有一些与 IgAN 相关的长链非编码 RNA（lncRNA）被发现，它们可能与 miRNA 相互调节，共同影响 IgAN 的进展，但目前相关研究多为小样本或单中心研究，需要更多国际多中心和长期随访数据验证，同时检测技术也有待改进。
3. 结论和未来展望
IgAN 的临床诊断和治疗高度依赖肾活检和非特异性生物标志物，开发和验证具有高灵敏度和特异性的新型生物标志物对临床诊断和个性化治疗决策至关重要。过去十年出现了多种 IgAN 新型生物标志物，但在临床转化和应用过程中存在一些问题，如研究样本量小、缺乏可重复性、缺乏统一监管标准、研究开发和检测成本高以及难以评估成本效益等。未来需要进一步探索新型生物标志物，改进检测技术和方法，扩大生物标志物类型，建立多生物标志物联合应用模型，并开展更多大规模临床试验，以实现更好的临床转化。
