TH17介导的炎症在表皮松解性鱼鳞病中的作用机制及临床治疗新策略

本研究聚焦表皮松解性鱼鳞病（EI）的炎症机制，揭示TH17细胞及其关键细胞因子IL-17A通过IκBα–JNK–c-Jun通路加剧皮肤炎症，首次证实抗IL-17A治疗对KRT1/KRT10突变患者的显著疗效，为EI的靶向治疗提供新方向。

　　

论文解读

表皮松解性鱼鳞病（Epidermolytic ichthyosis, EI）是一种由KRT1或KRT10基因突变导致的遗传性皮肤病，患者表现为皮肤脆性增加、水疱和严重角化过度。尽管已知角蛋白缺陷是致病根源，但约70%患者伴随顽固性炎症，现有治疗仅能缓解症状。近年研究发现，EI患者皮损中存在与银屑病相似的T_H17（辅助性T细胞17）炎症特征，但具体机制和靶向干预策略仍是空白。

为破解这一难题，来自中国的研究团队通过临床观察、单核RNA测序和分子实验，首次系统阐明了T_H17免疫反应在EI中的核心作用。研究发现，携带KRT1突变的患者表现出银屑病样皮损，对抗IL-17A治疗反应显著；snRNA-seq技术揭示表皮中IL-8、S100A9等炎症因子异常高表达，真皮层存在CCR6⁺ T_H17细胞浸润。机制上，KRT1/KRT10缺陷会放大IL-17A诱导的IκBα–JNK–c-Jun信号级联，导致IL-8过表达，形成恶性炎症循环。该成果发表于《Clinical Immunology》，为EI的精准治疗提供了理论依据。

关键技术方法
研究纳入KRT1/MPO双突变和KRT10单突变患者队列，采用全外显子测序（WES）验证基因型；通过单核RNA测序（snRNA-seq）解析皮肤细胞转录谱；建立KRT1/KRT10敲低细胞模型，结合RT-qPCR和Western blot分析信号通路；临床评估抗IL-17A（如司库奇尤单抗）治疗效果。

研究结果

1. 临床相关性验证
   患者A携带KRT1 c.1436T>C突变，表现为全身红斑、脓疱和掌跖角化病，组织学显示表皮增生伴中性粒细胞浸润。抗IL-17A治疗2周后皮损消退80%，证实T_H17通路在EI炎症中的关键作用。

2. 分子机制解析
   snRNA-seq发现EI表皮中IL17F、CXCL1等T_H17相关基因上调5-8倍，真皮CCR6⁺ T细胞增加3倍。体外实验显示，KRT1缺陷使IL-17A刺激后的IκBα磷酸化增强2.5倍，激活JNK-c-Jun轴并促进IL-8分泌。

3. 治疗靶点确认
   KRT10突变患者同样对IL-17A抑制剂响应良好，提示该通路干预的普适性。动物模型显示阻断IL-17A可减少角质形成细胞凋亡和中性粒细胞聚集。

结论与意义
该研究首次将EI的遗传缺陷与获得性免疫异常联系起来，阐明KRT1/KRT10缺失通过IκBα–JNK–c-Jun通路放大T_H17炎症的分子机制。临床数据支持IL-17A抑制剂作为EI的新型靶向疗法，尤其对合并银屑病样表现的患者。未来需扩大样本验证不同突变亚型的治疗响应差异，并探索JNK抑制剂等联合策略。这一发现不仅为EI治疗开辟新途径，也为其他角蛋白相关炎症性疾病的研究提供了范式。