编辑推荐：
本文聚焦 β- 葡聚糖受体与 β- 葡聚糖抗肿瘤活性的关系。详细阐述了包括 CR3、Dectin-1 等多种受体，分析它们在识别 β- 葡聚糖时激活的信号通路，以及对肿瘤免疫的影响，为深入探究 β- 葡聚糖抗肿瘤机制提供了全面参考。
1. 引言
β- 葡聚糖是由 β-(1,3)- 连接的葡萄糖构成的化合物，在多种生物中都有存在，比如谷物、酵母、蘑菇等。它具有多种健康益处，像作为膳食纤维和免疫调节剂。研究发现，β- 葡聚糖能增强机体对真菌、细菌、病毒等感染的抵抗力，还能调节炎症反应，改善代谢综合征相关疾病，调节肠道菌群，甚至可能对预防痴呆有帮助。
β- 葡聚糖的抗肿瘤作用备受关注。自 20 世纪中叶起，人们就发现微生物成分能抑制实验小鼠体内移植瘤细胞的生长，随后陆续发现多种含 β- 葡聚糖的物质具有抗肿瘤活性，如香菇多糖（Lentinan）、裂褶多糖（schizophyllan）等。不过，这些 β- 葡聚糖药物在临床应用中效果并非十分突出，常与放化疗联合使用。如今，免疫检查点抑制剂兴起，β- 葡聚糖与之联合治疗的有效性得到了验证。
β- 葡聚糖的抗肿瘤机制较为复杂，不仅通过激活免疫系统，还涉及免疫细胞攻击肿瘤细胞的能力获得、与肿瘤特异性糖链的相似性以及诱导肿瘤细胞直接死亡等方面。而这一过程与多种 β- 葡聚糖受体密切相关，下面将详细介绍这些受体。
2. CR3（补体受体 3）
CR3 也被称为 Mac-1、整合素 αM/β2和 CD11b/CD18，是最早被发现的 β- 葡聚糖受体。它由 CD11b和 CD18 组成异二聚体，其 β- 葡聚糖识别位点与 iC3b 识别位点不同，位于 CD11b亚基 C 末端跨膜结构域附近的凝集素样结构域。
补体系统是一种重要的免疫系统，有经典途径、凝集素途径和替代途径三种激活方式。当补体系统激活后，C3 会裂解为 C3a 和 C3b，C3b 可共价结合到靶分子上，促进吞噬细胞的吞噬作用，还能激活下游补体级联反应形成膜攻击复合物（MAC），杀死靶细胞。iC3b 是 C3b 的失活形式，无法激活下游补体级联反应，但能被 CR3 识别。
许多肿瘤细胞会高表达膜辅助蛋白（MCP，也称为 CD46），促使 C3b 转化为 iC3b，从而帮助肿瘤细胞逃避补体系统的攻击和免疫细胞的杀伤。然而，β- 葡聚糖的存在能使 iC3b 调理的肿瘤细胞对免疫细胞的攻击变得敏感，这一过程依赖 CR3，需要 iC3b 和 β- 葡聚糖同时结合到 CR3 上。
此外，靶向 CR3 的小分子 Leukadherin-1 与 β- 葡聚糖在增强 CR3 与 iC3b 结合等功能上有相似之处，二者与免疫检查点抑制剂联合治疗，都能提高肿瘤细胞对治疗的敏感性，这凸显了 CR3 在肿瘤免疫和肿瘤治疗中的重要性。
3. Dectin-1（树突状细胞相关 C 型凝集素 - 1）
Dectin-1 是 C 型凝集素家族成员，是巨噬细胞表面识别 β- 葡聚糖的主要受体。人体内有 8 种可变剪接异构体，其中 Dectin-1A 和 Dectin-1B 负责识别 β- 葡聚糖。
Dectin-1 不仅能识别 β- 葡聚糖，还能识别肿瘤细胞表面特异性表达的 N - 聚糖结构。当它识别肿瘤细胞的 N - 聚糖后，会激活下游信号通路，增强自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。不过，Dectin-1 对不同形式的 β- 葡聚糖反应不同，只有不溶性颗粒状 β- 葡聚糖（如酵母聚糖和凝胶多糖）才能激活其介导的信号通路，可溶性 β- 葡聚糖（如海带多糖）则可作为拮抗剂抑制该通路。而且，人和小鼠的 Dectin-1 在结构和对 β- 葡聚糖的反应上存在差异。
在肿瘤免疫中，Dectin-1 的作用具有两面性。Dectin-1 缺陷小鼠注射黑色素瘤细胞后，肺转移增强，表明它在消除肿瘤细胞中起重要作用；但在某些肿瘤（如肺腺癌、结直肠癌）中，肿瘤相关巨噬细胞表达的 Dectin-1 却有助于肿瘤进展。此外，含 β- 葡聚糖的抗肿瘤注射药物（如香菇多糖和裂褶多糖）多为可溶性 β- 葡聚糖，其抗肿瘤作用与 Dectin-1 的结合有关，具体机制还需进一步研究。
4. Langerin
Langerin（也称为 CD207）是一种在朗格汉斯细胞（树突状细胞的一个亚群）中特异性表达的 C 型凝集素受体，对朗格汉斯细胞中 Birbeck 颗粒的形成至关重要。除朗格汉斯细胞外，其他组织中也存在表达 Langerin 的树突状细胞亚群，它在宿主防御真菌感染中发挥重要作用。
研究发现，口腔上皮中 Langerin 阳性树突状细胞减少与口腔鳞状细胞癌的发生和进展有关。而且，Langerin 可能参与肿瘤细胞的识别和肿瘤免疫的激活，它能识别肿瘤细胞表面的聚糖，与 Dectin-1 在识别肿瘤细胞表面 N - 聚糖结构上有相似功能。此外，肠道派尔集合淋巴结中 Langerin 阳性树突状细胞亚群参与 β- 葡聚糖的采样，Langerin 还可能通过产生抗 β- 葡聚糖抗体发挥抗肿瘤作用。
5. NKp30（活化自然杀伤受体 p30）
NKp30 是一种 β- 葡聚糖受体，在自然杀伤细胞中，它通过识别真菌表面的 β- 葡聚糖激活细胞杀伤活性，对抗机会性真菌感染。NKp30 属于自然细胞毒性受体（NCR）家族，NCRs 是自然杀伤细胞识别肿瘤细胞的重要激活受体。
目前已发现 B7-H6、BAT3 和半乳糖凝集素 - 3（Galectin-3）是 NKp30 的内源性配体。B7-H6 在肿瘤细胞表面表达，可被自然杀伤细胞的 NKp30 识别，从而激活细胞杀伤活性，但可溶性 B7-H6 会抑制这种激活；BAT3 在细胞应激时释放，游离的可溶性 BAT3 抑制 NKp30 介导的激活，而暴露在细胞外泌体表面的 BAT3 则增强激活；Galectin-3 在多种肿瘤细胞中高表达，释放后可作为 NKp30 的配体抑制自然杀伤细胞的杀伤活性。
可溶性 β- 葡聚糖能通过交联 NKp30 激活自然杀伤细胞的杀伤活性，调节激活 / 抑制信号平衡，这可能是 β- 葡聚糖抗肿瘤活性的部分分子机制。此外，NKp30 不仅在自然杀伤细胞中表达，还在一些 T 细胞亚群中表达，这些 T 细胞亚群能以 NKp30 依赖的方式发挥强大的抗肿瘤活性，β- 葡聚糖对这些 T 细胞亚群的影响有待进一步研究。
6. 清道夫受体
清道夫受体最初是基于巨噬细胞表面能识别修饰的低密度脂蛋白（LDL）并清除它们的分子发现的。如今已知清道夫受体可识别多种配体，包括凋亡细胞、晚期糖基化终末产物（AGEs）和病原体等，在维持机体稳态中起重要作用。
在清道夫受体超家族中，SCARF1（清道夫受体 F 类成员 1）和 CD36（分化簇 36）能以 β- 葡聚糖依赖的方式识别新型隐球菌和白色念珠菌，在宿主防御真菌感染中起重要作用。SCARF1 在肝癌中的表达与疾病进展和预后相关，它还参与凋亡细胞的吞噬；CD36 除了参与凋亡细胞的清除，还在脂质代谢、动脉粥样硬化和肿瘤免疫中发挥重要作用，它能识别氧化的磷脂酰丝氨酸、修饰的 LDL 和长链脂肪酸等，其功能具有两面性，在肿瘤中既可能促进也可能抑制肿瘤进展。
CD5 也是一种清道夫受体，可作为 β- 葡聚糖受体，在 T 细胞、B-1a 细胞和调节性淋巴细胞等多种细胞中表达。CD5 对 T 细胞受体（TCR）和 B 细胞受体（BCR）介导的信号传导起负调节作用，其表达与肿瘤预后相关，阻断 CD5 功能可增强抗肿瘤免疫，但 CD5 也能保护肿瘤特异性 T 细胞免受激活诱导的细胞死亡，其在肿瘤免疫中的作用较为复杂。总体而言，清道夫受体与 β- 葡聚糖的关系以及它们在肿瘤免疫中的作用还需更多研究。
7. EphA2（Ephrin A 型受体 2）
EphA2 是 Ephrin A 型受体家族成员，在口腔上皮细胞中可作为模式识别受体识别真菌细胞表面的 β- 葡聚糖。EphA2 缺陷小鼠感染白色念珠菌后，口咽念珠菌病症状更严重，说明它对口腔抗真菌免疫至关重要。此外，EphA2 在肺上皮细胞中也有表达，参与肺孢子菌与肺泡上皮细胞的黏附和炎症诱导。
EphA2 是一种受体酪氨酸激酶，在许多实体瘤中高表达。其对肿瘤进展的影响具有双向性，在没有配体时促进肿瘤进展，有配体 ephrinA1 时抑制肿瘤进展。研究发现，β- 葡聚糖可直接诱导实体瘤细胞系凋亡，沉默 EphA2 基因或用其配体刺激也能诱导肿瘤细胞凋亡，这表明 β- 葡聚糖可能作为 EphA2 的配体直接诱导癌细胞凋亡。此外，β- 葡聚糖还能增强肺癌细胞对化疗药物的敏感性，不过其通过 EphA2 发挥的抗肿瘤作用可能仅限于表达完整 EphA2 的肿瘤。
8. CLEC2D（C 型凝集素结构域家族 2 成员 D）
CLEC2D 是在人类 12 号染色体自然杀伤基因复合体中克隆出的编码凝集素样分子的基因，它能与 TLR2 形成同源二聚体和异源二聚体，结合白色念珠菌和线性 β- 葡聚糖（如凝胶多糖），是一种识别 β- 葡聚糖的 C 型凝集素受体。
CLEC2D 在多种免疫细胞（如自然杀伤细胞、T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和树突状细胞）表面表达，激活刺激可诱导其表达。β- 葡聚糖与 CLEC2D 的结合会抑制 IRF5 的激活，与 Dectin-1 激活 IRF5 的作用相反，因此 CLEC2D 可视为 Dectin-1 介导信号通路的反信号受体。
CLEC2D 在免疫豁免器官（如大脑、胎盘和睾丸）中高度表达，它还是 CD161 的配体，CD161 是一种抑制性受体，可负调节免疫细胞的杀伤活性。多种肿瘤中 CLEC2D 表达增加，抑制 CLEC2D 与 CD161 的结合可恢复自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，阻断二者相互作用可能在肿瘤治疗中具有重要意义，但目前小鼠和大鼠中 CLEC2D 的功能同源物尚未明确，评估其与 β- 葡聚糖在肿瘤治疗中的体内影响存在困难。
9. Ficolin-2
Ficolin-2（也称为 L-ficolin）是通过凝集素途径激活补体系统的关键分子，可作为识别 β- 葡聚糖的模式识别受体。凝集素途径在无脊椎动物海鞘中也存在，是一种重要的先天性免疫机制。
Ficolin-2 在肝脏中高度表达，合成后分泌到血液中循环。它参与凋亡细胞的识别和补体级联反应的激活，通过结合 DNA 识别晚期凋亡细胞、凋亡小体和坏死细胞。此外，Ficolin-2 还能结合丙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒的包膜蛋白，抑制病毒进入细胞。
在肿瘤方面，肝癌和多发性骨髓瘤患者中 Ficolin-2 的表达和血清水平降低，过表达 Ficolin-2 基因可抑制肿瘤细胞增殖，其抗肿瘤作用可能与识别肿瘤细胞表面的 N - 乙酰葡糖胺有关。β- 葡聚糖可能通过间接作用（如通过 CR3）支持 Ficolin-2 的抗肿瘤作用，并且 β- 葡聚糖可能诱导 Ficolin-2 的表达，其对 Ficolin-2 功能和表达的影响有待进一步研究。
10. TLRs（Toll 样受体）
TLR4 是识别革兰氏阴性菌细胞壁中脂多糖（LPS）的受体，在炎症反应中起关键作用。有研究表明 TLR4 可能作为 β- 葡聚糖受体，但目前尚无 β- 葡聚糖直接结合 TLR4 的证据，因此它尚未被广泛接受为 β- 葡聚糖的模式识别受体。
不过，一些 β- 葡聚糖识别受体（如 SCARF1、CD36 和 Ficolin-2）可与 TLR4 相互作用，影响其信号通路。例如，SCARF1 与 TLR4 结合可增强其信号传导，CD36 与 TLR4 和 TLR6 形成的复合物参与激活炎症信号。此外，酵母聚糖（含 β- 葡聚糖）刺激巨噬细胞产生 TNF-α，既需要 Dectin-1 介导的信号通路，也需要 TLR2 介导的信号通路，二者相互协作激活免疫系统。
Syk（脾酪氨酸激酶）在 Dectin-1 和 TLR2 信号通路的协作中起重要作用，它参与多种 β- 葡聚糖受体（如 CR3、NKp30）介导的信号传导，激活下游信号通路，诱导细胞因子产生，增强免疫细胞的功能。但 Syk 对 TLR 介导的信号通路的影响具有两面性，在不同细胞和激活形式下，其作用不同，具体分子机制尚待明确。
11. 乳糖基神经酰胺
乳糖基神经酰胺是一种识别 β- 葡聚糖的分子，它是一种糖鞘脂，存在于脂质筏中。脂质筏是细胞膜上富含糖鞘脂和胆固醇的微结构域，参与细胞信号转导。
在免疫细胞中，乳糖基神经酰胺对中性粒细胞吞噬非调理酵母聚糖和树突状细胞激活至关重要。它还能与 Src 家族激酶 Lyn 相互作用，促进中性粒细胞产生超氧化物，并且刺激 β- 葡聚糖可诱导中性粒细胞以乳糖基神经酰胺依赖的方式产生超氧化物。此外，乳糖基神经酰胺还可作为第二信使，参与细胞增殖、血管生成等过程，血清中乳糖基神经酰胺水平与多种疾病相关，未来需进一步研究 β- 葡聚糖对血清中循环乳糖基神经酰胺的影响。
12. 未来问题与结论
研究发现多种分子可作为 β- 葡聚糖受体，这显示了宿主防御真菌感染的重要性和多重备份机制的必要性。然而，在制药和食品科学领域，除了 CR3 和 Dectin-1，对其他 β- 葡聚糖受体的研究较少，尤其是在 β- 葡聚糖的抗癌作用方面，这些受体未得到足够关注。
一些 β- 葡聚糖受体（如 CD5 和 CLEC2D）可传递免疫抑制信号，可能削弱 β- 葡聚糖的抗癌效果，阻断它们与 β- 葡聚糖或相关分子的相互作用，可能增强 β- 葡聚糖的抗肿瘤作用。此外，一些 β- 葡聚糖受体（如 Dectin-1、SCARF-1 和 CD36）存在可溶性形式，会抑制 β- 葡聚糖与细胞表面受体的结合，减弱这些可溶性受体的影响对增强 β- 葡聚糖的抗肿瘤效果很重要。
部分 β- 葡聚糖受体能识别肿瘤相关聚糖，这对 β- 葡聚糖激活抗肿瘤免疫至关重要，但在肿瘤细胞系实验中，需注意细胞表面聚糖结构对受体功能的影响。β- 葡聚糖发挥作用的分子机制复杂，涉及多种受体的综合功能，目前多数 β- 葡聚糖受体与 β- 葡聚糖的结合形式和结合特异性尚未充分研究，要明确 β- 葡聚糖抗肿瘤作用的分子机制，还需进一步深入研究。
