探秘肺癌治疗：TP53 共突变对不同 EGFR 亚型非小细胞肺癌疗效的影响

在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）应用广泛，但 TP53 共突变对不同 EGFR 亚型患者疗效影响不明。研究人员回顾性分析 240 例 EGFR 突变 NSCLC 患者，发现 EGFRL858R/TP53MT患者生存差、耐药快，为临床治疗提供方向。

　　肺癌，这个可怕的 “杀手”，长期盘踞在全球癌症发病率和死亡率的高位。在众多肺癌类型中，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了较大比例。随着医学的进步，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKIs）成为 NSCLC 治疗的重要武器，尤其对携带 EGFR 突变的患者疗效显著。然而，在实际治疗中，医生们发现，不同 EGFR 突变亚型的患者对 TKIs 的反应存在差异，而且 TP53 共突变的情况似乎也在影响着治疗效果和患者的预后，但具体机制却一直是个谜。为了揭开这些谜团，中山大学附属第一医院的研究人员开展了一项意义重大的研究。

该研究发表在《Clinical Lung Cancer》杂志上，为肺癌治疗领域带来了新的曙光。研究人员通过深入探索，发现 TP53 共突变在不同 EGFR 亚型的 NSCLC 患者中作用大不相同。其中，EGFR^L858R/TP53^MT患者表现出侵袭性的疾病表型，生存期更短，对 EGFR TKIs 的耐药速度更快。这一发现为临床医生针对此类患者制定更精准的治疗策略提供了关键依据，有助于改善患者的预后，提高他们的生存质量。

研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。首先，收集了 2017 年 1 月至 2022 年 6 月中山大学附属第一医院收治的 240 例 EGFR 突变的 NSCLC 患者作为样本队列。然后，利用下一代测序（NGS）技术检测患者的 EGFR 和 TP53 突变情况，同时采用免疫组化（IHC）技术对患者的组织样本进行病理诊断。最后，运用生存分析等统计方法评估 TP53 共突变对患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的影响。

下面来看具体的研究结果：

• EGFR 突变变体和伴随的基因改变：在 240 例 EGFR^MT患者中，L858R 突变最为常见，占 50%，其次是外显子 19 缺失（43%）。TP53 突变（大多为错义突变）是最常见的伴随基因突变，占 54%。同时，研究还发现 TP53 突变状态与 MYC 改变呈正相关，EGFR^L858R突变与其他 EGFR 亚型（如 EGFR^19del突变）呈强负相关。
• TP53 共突变在不同 EGFR 亚型中的独特预后价值：在泛 EGFR 突变患者中，TP53 野生型（WT）和 TP53^MT患者的 PFS 和 OS 无显著差异。但当不考虑 TP53 状态时，EGFR^L858R患者的预后比 EGFR^19del患者更差。而考虑 TP53 状态后，EGFR^L858R/TP53^MT患者的中位 PFS 明显短于 EGFR^L858R/TP53^WT患者，但中位 OS 无显著差异。在 EGFR^19del和 EGFR^others亚组中，TP53 突变与 PFS 和 OS 均无显著关联。
• 特定 TP53 亚型在 EGFR^L858R或 EGFR^19del患者中的预后意义：研究人员将 TP53 突变分为破坏性和非破坏性亚型。在 EGFR^L858R患者中，携带非破坏性 TP53^MT的患者 PFS 明显短于 TP53^WT患者，而破坏性 TP53^MT患者与 TP53^WT患者的 PFS 和 OS 无明显差异。在 EGFR^19del组中，不同 TP53 亚型患者的 PFS 和 OS 也无显著差异。
• TP53 共突变与 EGFR^L858R患者临床特征的关联：TP53 共突变对 EGFR^19del或 EGFR^others患者的临床结局影响不大，因此研究重点关注其对 EGFR^L858R患者的影响。结果发现，EGFR^L858R/TP53^MT组女性和脑转移的比例高于 TP53^WT组。单因素和多因素 Cox 回归分析表明，TP53 共突变是 EGFR^L858R患者 PFS 的唯一独立危险因素，且该组疾病进展（PD）的比例更高。
• TP53 共突变促进 EGFR^L858R患者对 EGFR - TKIs 的耐药性：生存分析显示，在接受不同代 EGFR TKIs 治疗的亚组中，EGFR^L858R/TP53^MT患者在接受第二代 TKIs 治疗时，PFS 明显劣于 EGFR^L858R/TP53^WT患者。EGFR^L858R/TP53^MT组对 EGFR TKIs 耐药的时间更短，且所有小细胞肺癌（SCLC）转化的病例均发生在该组。
• 其他伴随基因改变对 EGFR^L858R/TP53^MT和 EGFR^L858R/TP53^WT组预后的影响：研究发现，CDK4 突变虽然常见，但与 PFS 无显著相关性。而其他肿瘤抑制基因（TSGs）如 NF1、RB1、ARID1A 和 BRCA1 的突变，在 EGFR^L858R/TP53^MT患者中与较差的临床结局相关。

研究结论和讨论部分指出，TP53 共突变仅对 EGFR^L858R的 NSCLC 患者是不利的预后因素，且基因组事件（如 TSGs 突变）可能促进对 EGFR TKIs 的耐药性。这意味着对于 EGFR^L858R/TP53^MT患者，需要采用更优化的临床策略，如联合化疗或血管上皮生长因子抑制剂等。同时，针对非破坏性 TP53 突变患者，靶向其功能获得（GOF）的治疗可能具有临床前景。此外，研究也存在一定局限性，如单中心回顾性设计、检测耐药相关分子的方法不够全面等。未来需要更多大规模、多中心的前瞻性研究来进一步验证和完善这些发现，为 NSCLC 患者的精准治疗提供更坚实的理论基础和实践指导。