综述：EGFR 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者中，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）联合早期脑部放疗与单用 TKI 的疗效和安全性：一项系统评价和荟萃分析

这篇综述通过系统回顾和荟萃分析，对比了 EGFR-TKI 联合早期脑部放疗与单用 TKI 治疗 EGFR 突变的 NSCLC 脑转移患者的疗效与安全性。结果显示联合治疗可改善总生存期（OS）和颅内无进展生存期（iPFS），但神经不良反应风险增加。

　　

研究背景

肺癌是全球范围内发病率和死亡率极高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的 80% 以上。晚期（IV 期）NSCLC 在初诊患者中占比 10% - 25%，其中高达 40% 的患者会发生脑转移（BMS），这也是导致患者死亡的重要原因。表皮生长因子受体（EGFR）突变是 NSCLC 发生 BMS 的关键危险因素，EGFR 突变阳性患者发生脑转移的风险显著高于野生型患者，约 40 - 50% 的 EGFR 阳性 NSCLC 患者在病程中会出现 BMS。

NSCLC 脑转移患者预后较差，中位总生存期（OS）通常在 3 - 7 个月，还常伴有生活质量下降和神经功能损伤。目前的治疗方式包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。全脑放疗（WBRT）是多发脑转移的标准治疗手段，能延长 OS、改善颅内无进展生存期（iPFS），但可能导致神经认知功能下降；立体定向放射外科（SRS）适用于数量有限的小病灶脑转移，虽不能延长 OS，但可提高局部控制率、减少神经认知损伤、改善生活质量 。

血脑屏障（BBB）阻碍药物进入中枢神经系统，多数化疗药物难以有效穿透，即便存在脑转移时 BBB 被破坏形成血瘤屏障（BTB），化疗药物仍难以达到有效浓度。EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者的一线治疗药物，相比传统化疗，它能更好地穿透 BBB。第三代 EGFR-TKIs（如奥希替尼）穿透 BBB 能力更强，颅内客观缓解率和疾病控制率较高，但单用 EGFR-TKI 治疗脑转移的效果仍有限。有研究表明，脑部放疗与 EGFR-TKI 可能存在协同抗肿瘤作用，放疗可增加 EGFR 表达、破坏 BBB，利于 EGFR-TKI 进入中枢神经系统。鉴于 EGFR-TKI 联合早期脑部放疗与单用 EGFR-TKI 治疗 EGFR 突变的 NSCLC 脑转移患者的疗效和安全性存在争议，本研究通过系统评价和荟萃分析进行综合评估，为临床治疗提供理论依据。

研究方法

本研究旨在评估 EGFR-TKI 联合早期脑部放疗与单用 EGFR-TKI 治疗 EGFR 突变的 NSCLC 脑转移患者的疗效和安全性。为此，研究人员在 PubMed、Web of Science、Cochrane Library、中国知网（CNKI）和万方数据等数据库，从建库至 2024 年 7 月进行了全面的文献检索。检索关键词包括 “NSCLC”“非小细胞肺癌”“脑肿瘤”“表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂” 等。

研究结果

通过检索策略共获得 846 篇文献，剔除重复文献、病例报告、综述、荟萃分析及研究方法不一致的文献，以及干预措施或结局指标不一致的记录后，最终纳入 18 项回顾性研究进行荟萃分析。其中，16 篇报告了 OS，14 篇报告了 iPFS，2 篇报告了不良反应（AEs）。

荟萃分析结果显示，EGFR-TKI 联合早期脑部放疗在改善 OS（风险比 HR = 0.87，95% 置信区间 CI：0.76 - 0.99）和 iPFS（HR = 0.77，95% CI：0.61 - 0.97）方面优于单用 EGFR-TKI。亚组分析表明，在使用奥希替尼治疗的患者中，单用奥希替尼在改善 OS（HR = 1.44，95% CI：0.94 - 2.22）和 iPFS（HR = 1.10，95% CI：0.76 - 1.60）上呈现优势趋势，但差异无统计学意义。相反，第一代和第二代 EGFR-TKI 联合早期脑部放疗可显著延长 OS（HR = 0.83，95% CI：0.72 - 0.95）和 iPFS（HR = 0.72，95% CI：0.55 - 0.93） 。在不良反应方面，联合治疗组神经不良反应的发生率显著更高（相对危险度 RR = 15.82，95% CI：2.31 - 108.54）。

研究讨论

NSCLC 是全球常见恶性肿瘤，脑转移发生率高且预后差。EGFR 突变是 NSCLC 常见的治疗靶点，EGFR-TKIs 已成为 EGFR 突变 NSCLC 脑转移患者的一线治疗选择。本荟萃分析评估了联合治疗与单药治疗的疗效和安全性，结果表明联合治疗虽能显著延长 OS 和 iPFS，但神经不良反应风险增加。亚组分析提示，第三代 EGFR-TKI 奥希替尼单药治疗在 OS 和 iPFS 方面可能更具优势，而第一代和第二代 EGFR-TKI 联合早期脑部放疗有明显的生存获益。

研究结论

本荟萃分析表明，与单用 EGFR-TKI 相比，EGFR-TKI 联合早期脑部放疗可显著延长 EGFR 突变的 NSCLC 脑转移患者的 OS 和 iPFS，但联合治疗会使神经不良反应发生率升高。亚组分析显示，奥希替尼单药治疗在 OS 和 iPFS 方面可能存在优势，不过仍需进一步研究证实单药治疗和联合治疗在使用奥希替尼患者中的疗效差异，为临床精准治疗提供更可靠的依据。