综述：原发性纤毛运动障碍：病因、诊断及临床管理

这篇综述聚焦原发性纤毛运动障碍（PCD），它是一种罕见的遗传性疾病。文中阐述了 PCD 的病因、临床表现、诊断方法及多学科管理策略，有助于临床医生全面认识 PCD，对提高诊疗水平具有重要意义。

　　

原发性纤毛运动障碍：病因、诊断及临床管理

原发性纤毛运动障碍（Primary Ciliary Dyskinesia，PCD）是一种罕见的遗传疾病，其特征为可动纤毛功能异常。

PCD 通常具有遗传异质性，大多遵循常染色体隐性遗传模式。目前已发现超过 50 个基因和 2000 多个突变与该病相关，比如最早发现的致病突变基因DNAI1（位于 9 号染色体）和DNAH5（位于 5 号染色体），它们编码的蛋白是驱动纤毛摆动的外动力蛋白臂的组成部分 。全球 PCD 患病率估计高达 1/7500，但也有研究认为在活产婴儿中患病率为 1/15000 - 1/30000 ，不同种族间患病率存在差异，近亲结婚人群中患病率可能更高。基因突变影响了构成可动纤毛结构的蛋白质编码，这些纤毛存在于呼吸道、生殖道及中枢神经系统的脑室中。在呼吸道，正常的可动纤毛呈 “9 + 2” 微管结构，PCD 患者纤毛摆动模式和频率出现异常，导致黏液淤滞、黏液纤毛清除功能受损，进而形成易感染的慢性炎症微环境。由于不同突变，患者的表型存在差异，疾病结局也各不相同。目前，约 70% 的 PCD 病例可通过已知致病变异的基因检测确诊，但仍有 30% 具有典型临床症状的病例无法明确遗传病因。

PCD 的临床表现多样，确诊的中位年龄为 5 岁，部分患者成年后仍未被诊断，它也是成人支气管扩张和生育力低下的一个易被忽视的病因。诊断时年龄较大的患者，其 1 秒用力呼气容积（FEV₁）基线往往受损，且更容易被铜绿假单胞菌定植。出现不明原因的新生儿呼吸窘迫、慢性咳嗽（可能自幼开始且伴有咳痰）、慢性鼻窦炎和器官异位缺陷的个体，都应考虑 PCD 的可能性。约 80% 的 PCD 患者有过新生儿期不明原因的呼吸窘迫，需要吸氧或呼吸支持。咳嗽症状可能自幼出现且咳痰，即使经过长时间抗生素治疗，咳嗽和鼻窦炎症状通常仍会持续，约一半的成年 PCD 患者需要进行鼻窦手术。约 50% 的患者存在器官异位缺陷，这是因为胚胎发育过程中节点纤毛异常，影响了器官的左右模式形成，可导致诸如右位心或全内脏转位等解剖异常。此外，PCD 患者还常伴有复发性中耳炎，许多患者在儿童时期需要进行鼓膜造口等干预措施。男性 PCD 患者因精子尾部结构与纤毛相似，其运动能力受影响，常出现不育；女性 PCD 患者则可能因输卵管和子宫内膜纤毛功能缺陷，影响卵子在输卵管和子宫内的移动，导致生育力下降。成年 PCD 患者因反复下呼吸道感染，常需住院治疗，几乎所有成年患者都会出现支气管扩张，且多累及中、下肺叶。呼吸道还易被病原体定植，起初常见的致病菌有流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌，随着时间推移，约三分之一的成年人会被铜绿假单胞菌定植，PCD 患者也是非结核分枝杆菌慢性肺部感染的高危人群。由于 PCD 的一些症状与囊性纤维化（CF）相似，因此对疑似 PCD 的儿童进行汗液氯化物检测十分必要，此外，遗传性免疫缺陷也可能表现为反复的上、下呼吸道感染，需要进行鉴别诊断。

目前，PCD 尚无单一的金标准诊断方法，通常需要结合临床症状和专业检查来确诊，常用的检查手段包括鼻一氧化氮（NO）测量、高速视频显微镜分析（HVMA）、透射电子显微镜（TEM）和基因检测等。NO 由三种一氧化氮合酶（NOS）同工酶在呼吸道细胞中产生，它能增加纤毛摆动频率并具有抗感染作用。PCD 患者鼻 NO 水平较低，测量鼻 NO 是一种快速、无创的 PCD 筛查方法，超过 90% 的 PCD 患者鼻 NO 水平低于特定阈值（<77 nl）。HVMA 和 TEM 分别用于评估纤毛摆动模式 / 频率和纤毛结构，但慢性炎症可能损伤纤毛，影响 HVMA 对纤毛摆动异常的评估，此时细胞培养后再评估纤毛摆动是一种有效的辅助手段。新一代测序技术越来越多地被用作 PCD 的一线诊断工具，常见的致病基因有DNAH5、DNAH11、CCDC40、DNAI1、CCDC39和SPAG1等，但目前的基因检测 panel 仍有高达 30% 的病例无法明确诊断，不过随着新的 PCD 相关基因被纳入检测范围，这一差距有望缩小。

在英国，目前有四个 PCD 管理中心，为疑似 PCD 的患者提供诊断和后续治疗。PCD 的管理需要多学科协作，涉及呼吸科医生（尤其是擅长 PCD 的专家）、心内科医生（针对先天性心脏病）、耳鼻喉科医生、听力学家、临床遗传学家、营养师、呼吸物理治疗师、临床护理专家和心理学家等多个专业领域的医疗人员。气道清除是 PCD 管理的关键环节，由于患者黏液纤毛运动功能缺失，呼吸物理治疗师会根据患者个体情况，教授个性化的气道清除技术。当患者咳痰困难时，可使用黏液促排剂，如高渗盐水雾化和羧甲司坦等，不过 PCD 患者的痰液通常不像 CF 患者那样干燥。使用手持呼气末正压装置辅助咳嗽，有助于痰液排出。预防措施同样重要，接种流感、COVID - 19 和肺炎疫苗必不可少，部分有器官异位缺陷的患者可能存在功能性无脾，需要加快疫苗接种进程。对于鼻窦疾病和复发性中耳炎，耳鼻喉科专家的定期检查至关重要，慢性鼻窦炎患者应学会鼻窦冲洗。虽然 PCD 患者鼻息肉的患病率低于 CF 患者，但鼻窦发育不全或缺失较为常见，部分患者可能从功能性内镜鼻窦手术中获益。定期进行听力检查，有助于及时发现听力障碍，听力障碍可能由复发性中耳炎或抗生素耳毒性引起，可为传导性或感音神经性。部分患者可能需要言语治疗或佩戴助听器。对于生育力低下的患者，先进的生殖技术可能会有所帮助。针对 PCD 的疾病修饰疗法仍处于早期阶段，近期一项临床试验显示，联合使用依德维洛利德（一种选择性上皮钠通道抑制剂）和高渗盐水治疗四周后，患者的 FEV₁有小幅度改善。目前，针对特定基因缺陷的 mRNA 疗法正处于临床前试验阶段。

综上所述，PCD 是成人支气管扩张的一个易被忽视的病因，临床医生应提高对 PCD 的警惕，以便及时诊断。长期管理的重点在于维持有效的气道和鼻窦清洁，对于急性感染，需根据培养结果及时给予足疗程的抗生素治疗。多学科协作的综合管理模式，对改善 PCD 患者的预后至关重要。