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这篇综述聚焦类风湿关节炎（RA），探讨禁食和热量限制（CR）对其的影响。研究发现，禁食和 CR 或可改善 RA 疾病活动度，降低炎症指标，但长期疗效不明。还讨论了潜在机制、风险等，为 RA 治疗提供新视角，值得一读。
1. 引言
1.1 类风湿关节炎
类风湿关节炎（RA）是一种慢性全身性自身免疫疾病，全球约 1% 的人口受其困扰。女性发病风险是男性的三倍，尤其在绝经和产后更易患病。RA 会严重影响患者生活质量，还带来较高的社会经济负担。
RA 的发病机制复杂，遗传、免疫、环境和生活方式等因素都有影响。自身抗体（如类风湿因子 RF 和抗瓜氨酸化蛋白抗体）的产生是关键，它们会引发关节内瓜氨酸化蛋白的自身免疫识别，同时促炎趋化因子和细胞因子上调，导致局部炎症、滑膜炎和软骨损伤。免疫细胞（如 CD4+ T 细胞、B 细胞等）的浸润进一步加剧炎症，形成促炎循环，诱导骨侵蚀和软骨降解。
吸烟、饮食等环境和生活方式因素也与 RA 发展相关。吸烟会促进局部黏膜瓜氨酸化，增加患病风险；饮食则可能通过影响肠道微生物群起作用。肠道微生物群失衡（dysbiosis），如厚壁菌门和变形菌门增加、拟杆菌门减少，与 RA 易感性增加有关，可能机制包括代谢物分泌、促进瓜氨酸化等。
目前，药物治疗虽有进展，但部分患者疗效不佳，且药物副作用会影响生活质量，因此需要补充治疗策略，禁食和热量限制因具有抗炎和调节代谢及肠道微生物群的潜力受到关注。
1.2 禁食和热量限制在 RA 中的应用
禁食是指在特定时期自愿 abstinence from caloric intake，从短期的间歇性禁食到长期禁食或模拟禁食饮食，与饥饿不同，禁食后有再进食期且无额外饮食限制。热量限制（CR）是持续减少热量摄入至正常饮食的约 70%，同时保证宏量和微量营养素摄入，预防营养不良，且不限制进食时间。
禁食通过多种机制发挥有益作用。禁食时，身体代谢发生变化，葡萄糖供应减少，促使脂肪组织和蛋白质储存释放能量。胰岛素分泌减少、胰高血糖素分泌增加，激活一系列代谢途径，促进糖原分解和糖异生。脂肪组织释放的脂肪酸转化为 β- 羟基丁酸（BHB），BHB 不仅是替代能源，还能调节转录因子（如 sirtuins）的表达，sirtuins 在抗炎、代谢调节和抗氧化应激中起重要作用。
禁食的健康益处广泛，包括改善心理健康、神经保护、提升代谢健康、减轻自身免疫疾病症状以及具有抗癌和辅助化疗的作用。虽然禁食和 CR 都能减轻炎症、改善代谢健康，但机制有所不同。BHB 在禁食时发挥重要信号作用，而传统 CR 通常不会使 BHB 升高，CR 可能通过持续调节营养感知途径（如 AMP 激活蛋白激酶 AMPK、sirtuins 尤其是 SIRT1 和抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 mTOR 途径）发挥益处，二者需分别进行临床评估。
2. 结果
禁食干预对 RA 疾病活动度和炎症指标有短暂但显著的益处。多项研究表明，禁食能改善临床和炎症指标，如 Sundqvist 等人发现 10 天禁食可显著降低疾病活动评分（DAS28），包括关节炎症和红细胞沉降率（ESR）；Uden 等人观察到禁食期间关节状态改善、ESR 降低，同时中性粒细胞杀菌能力增强。
Fraser 等人发现 7 天禁食干预后，血清白细胞介素 - 6（IL-6）水平降低 37%，与 C 反应蛋白（CRP）水平降低和疾病活动度相关。Kjeldsen-Kragh 等人发现禁食显著降低无半乳糖基 IgG（agalactosyl IgG）水平，且与临床改善相关。
Peltonen 和 Abendroth 等人研究发现，禁食会引起肠道微生物群相关变化，如乙酸盐水平升高和短链脂肪酸（SCFA）谱改变，这些变化与临床改善相关，可能机制包括增强肠道上皮屏障完整性、SCFAs 的抗炎作用（如抑制核因子 κB NF-κB 途径、减少促炎细胞因子 IL-6 和肿瘤坏死因子 -α TNF-α）。
禁食的副作用较少，但常见胃肠道不适（如恶心、腹胀、腹泻）、疲劳和虚弱，可能与热量剥夺和代谢适应有关，因此禁食期间需密切监测患者。
3. 讨论
禁食可能通过代谢、免疫和肠道微生物群相关机制调节 RA 症状，多项研究显示其能降低疾病活动度指标，改善临床症状，但由于研究设计和禁食方案的差异，结果应谨慎解读。研究在禁食方案、持续时间、饮食随访和患者特征等方面存在异质性，方法学严谨性和样本量的差异也限制了结果的普遍性，未来需要更标准化和同质化的研究设计进行荟萃分析。
禁食的主要机制之一是产生酮体（如 BHB），BHB 可调节炎症途径、增强线粒体功能、减少氧化应激和改变免疫细胞活性，但 BHB 对临床益处的贡献程度尚不确定，因为生酮饮食未观察到类似有益变化，提示可能存在更复杂的免疫调节机制。
肠道微生物群在 RA 发病机制中起关键作用，禁食可改变肠道微生物群组成和 SCFA 产生，虽具体变化因研究而异，但表明禁食有望恢复 RA 患者肠道微生物群平衡。然而，微生物群与宿主免疫反应的相互作用复杂，需要进一步研究明确因果关系。
禁食期间无半乳糖基 IgG 和 IL-6 的降低体现了其免疫调节作用，但这些变化在再进食后未持续，凸显了无维持饮食的禁食干预的局限性，需探索维持改善效果的策略。
禁食存在风险，如胃肠道不适、疲劳、营养缺乏、快速体重减轻等，尤其对有合并症或晚期疾病的患者影响更大。此外，禁食还可能带来心理压力，影响社交。因此，需要谨慎选择患者、进行医学监督和制定个性化干预策略，根据患者具体情况调整禁食参数，基于基线微生物群组成制定个性化禁食方案，以优化益处、降低风险。
4. 结论
禁食对 RA 是一种有前景的补充疗法，尤其适用于考虑替代药物治疗或治疗抵抗的患者。但目前相关研究多为短期，缺乏标准化，限制了研究结果的比较和推广，且早期研究方法不够先进，对分子和细胞机制了解有限。
未来研究应聚焦于标准化禁食方案，利用宏基因组学、转录组学和代谢组学等先进技术，探索禁食、微生物群和免疫代谢之间的相互作用，优化禁食方案，研究长期效果并探索个性化方法，以最大化其在 RA 治疗中的潜力。正在进行的 ExpoBiome 研究将对此提供更多见解。
