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帕金森病（PD）患者对左旋多巴（levodopa）治疗反应存在个体差异。研究人员探究多巴胺能基因多态性与左旋多巴治疗反应及药物浓度关系。发现 TH-rs6356 TT 基因型患者反应更明显，血浆左旋多巴浓度更高。该研究为 PD 个性化治疗提供依据。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是全球第二常见的神经退行性疾病，在 60 岁及以上人群中，患病率超 1% 。预计到 2030 年，中国 PD 患病率将大幅上升，患者数量将接近全球一半。PD 患者不仅有运动症状，如运动迟缓、肌强直和静止性震颤，还有睡眠障碍、幻觉、便秘和认知障碍等非运动症状。其主要病理生理机制是黑质多巴胺神经元缺失，因此补充外源性多巴胺成为 PD 治疗的基石，左旋多巴（levodopa）是临床治疗 PD 的金标准药物 。
然而，PD 患者对左旋多巴的治疗反应存在显著个体差异。尽管长期治疗，但部分患者疗效良好，部分患者却难以达到预期效果。这种差异给临床治疗带来挑战，也促使人们寻找影响左旋多巴疗效的因素。遗传因素被认为在其中起着重要作用，药物遗传学研究表明，考虑遗传因素有助于优化治疗效果，实现个性化治疗。此前虽有研究探索基因多态性与左旋多巴反应的关系，但结果不一致，且较少关注血浆左旋多巴浓度变化，尤其是在不同种族人群中的差异。为填补这些空白，上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究人员开展了相关研究。
研究人员招募了 90 例 PD 患者，这些患者均来自瑞金医院神经内科运动障碍门诊，并符合英国帕金森病协会脑库临床诊断标准 。研究采用了多种关键技术方法。首先，进行急性左旋多巴激发试验（Levodopa Challenge Test，LCT），在患者停用多巴胺能激动剂 36 小时、左旋多巴及其他抗 PD 药物过夜后，给予 150% 常规晨起左旋多巴等效剂量（LED）的左旋多巴进行测试，通过运动障碍协会统一帕金森病评定量表第三部分（MDS-UPDRS-III）评估治疗前后运动症状变化，以此衡量治疗反应。其次，运用液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）技术测定血浆左旋多巴浓度，分别在 “关期”（至少 12 小时未用抗 PD 药物）和 “开期”（左旋多巴发挥最大疗效时）采集血样进行检测。最后，对多巴胺能酶（TH、DDC、COMT、MAOB 和 DBH）编码基因中的 12 个单核苷酸多态性（SNP）进行基因分型，采用标准酚 - 氯仿法提取基因组 DNA，利用 MassARRAY 系统基于基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF）技术进行基因分型检测。
在研究结果部分，先来看患者的基本情况。90 例患者中，女性占 55.6%，平均年龄 67.1±6.0 岁，平均发病年龄 60.2±7.3 岁，平均病程 6.8±4.0 年 。左旋多巴激发试验后，平均 MDS-UPDRS-III 评分变化（ΔMDS-UPDRS-III）为 16.4±8.4，平均血浆左旋多巴浓度变化（Δ 血浆左旋多巴浓度）为 210.0±362.6 ng/mL，且 ΔMDS-UPDRS-III 与 Δ 血浆左旋多巴浓度呈正相关（R = 0.388，P < 0.001）。
在多巴胺合成酶基因多态性与左旋多巴反应的关联方面，研究发现 TH-rs6356 TT 基因型患者的 ΔMDS-UPDRS-III 评分显著高于 CC + CT 基因型患者（P = 0.021） ，调整左旋多巴剂量后，该差异仍显著（P = 0.048）。同时，TH-rs6356 TT 基因型患者的血浆左旋多巴峰值浓度和 Δ 血浆左旋多巴浓度也显著高于 CC + CT 基因型患者（P = 0.001） ，调整剂量后差异依然显著（P = 0.007），且 TT 基因型患者达到峰值反应的时间更长（P = 0.042），但调整剂量后该差异不显著（P = 0.066）。此外，TH-rs10770141 GG 基因型患者的血浆左旋多巴峰值浓度和 Δ 左旋多巴浓度虽高于 AG 基因型患者，但调整剂量后无统计学差异。DDC-rs921451 CC + CT 基因型患者的 ΔMDS-UPDRS-III 评分低于 TT 基因型患者（P = 0.030） ，调整剂量后差异消失。
在多巴胺降解酶基因多态性与左旋多巴反应的关联方面，研究未发现显著关联 。不过，携带 COMT-rs165815 CT + CC 基因型的患者，调整左旋多巴剂量后，ΔMDS-UPDRS-III 评分有低于 TT 基因型患者的趋势（P = 0.057）。
研究结论表明，TH 基因中的 rs6356 多态性可能是 PD 患者左旋多巴治疗反应的潜在调节因子。携带 TH-rs6356 TT 基因型的患者对左旋多巴的运动反应增强，血浆左旋多巴浓度更高 。但其他多巴胺相关基因多态性对左旋多巴疗效的影响较小。
从讨论部分来看，TH 作为儿茶酚胺合成的限速酶，其基因多态性影响酶活性和基因表达 。rs6356 的 T 等位基因与更高的 TH 基因表达和酶活性相关，TT 基因型患者表达水平最高。这可能导致儿茶酚胺合成增加，影响多巴胺的可用性，进而增强治疗反应。同时，也可能影响中枢多巴胺受体的反应，但具体机制还需进一步研究。
DDC 在多巴胺合成中至关重要，其基因多态性对左旋多巴反应的影响存在争议 。本研究中，DDC-rs921451 不同基因型患者的治疗反应差异在调整剂量后不显著，可能与疾病持续时间、左旋多巴剂量等临床因素，以及种族差异和样本量有关。
对于多巴胺降解酶基因，COMT、MAOB 和 DBH 基因多态性与左旋多巴反应的关系在不同研究中结果不一致 。本研究未发现显著关联，但 COMT-rs165815 TT 基因型患者有更好运动反应的趋势，还需大规模研究证实。
该研究也存在一定局限性 。样本量相对较小，可能影响统计效力，无法检测到细微关联。单次左旋多巴激发试验不能完全反映长期治疗效果。此外，胃肠道疾病等因素也会影响左旋多巴的药代动力学，进而影响治疗反应。未来需要结合遗传和微生物组数据的研究，以及设计良好的前瞻性研究，来更准确地评估遗传因素对左旋多巴反应的影响。
总体而言，这项研究为理解 PD 患者左旋多巴治疗反应的个体差异提供了重要线索，虽有局限，但为后续研究指明了方向，对推动 PD 的个性化治疗具有重要意义。
