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这篇综述聚焦帕金森病（PD）“关期”（OFF）波动治疗。传统多巴胺能疗法存在局限，本文对比了金刚烷胺和伊曲茶碱这两种非多巴胺能药物。它们作用机制不同，能减少 “关期” 时间且副作用各异，为 PD 治疗提供了新方向。
1. 引言
自发现多巴胺前体左旋多巴（levodopa）可治疗帕金森病（PD）中纹状体多巴胺严重缺乏以来，多数抗帕金森病治疗都围绕补充或模拟黑质纹状体多巴胺展开。然而，运动波动问题始终困扰着众多 PD 患者。“关期”（OFF）发作时，左旋多巴无法缓解症状，包括剂末效应、延迟开启、无反应、开启不佳、不可预测的开关现象，以及晨间、餐后和夜间 “关期” 等，严重影响患者生活质量和日常活动。
为解决运动波动问题，人们研发了长效口服左旋多巴制剂（如控释 [CR] 左旋多巴制剂或缓释 [ER] 卡比多巴 / 左旋多巴）、非口服左旋多巴递送系统（如空肠输注），以及长效突触后多巴胺激动剂（如普拉克索和罗匹尼罗的 ER 口服制剂、透皮罗替戈汀），还尝试使用选择性单胺氧化酶 B（MAO-B）抑制剂（如司来吉兰、雷沙吉兰、沙芬酰胺）减少中枢多巴胺代谢，用外周儿茶酚 - 氧位 - 甲基转移酶（COMT）抑制剂（如恩他卡朋和奥匹卡朋）减少外周左旋多巴代谢。但即便采取这些措施，多数接受左旋多巴治疗的患者仍会经历显著的 “关期”。
2. 仅采用多巴胺能疗法的问题
在左旋多巴治疗的患者中，治疗 “关期” 的标准方法是调整多巴胺能疗法，以缩短 “关期” 持续时间。这主要是因为 “关期” 时间与血浆左旋多巴水平低谷密切相关。根据经典的 “储存假说”，“关期” 波动的出现反映了纹状体多巴胺能神经元中左旋多巴和多巴胺的突触前储存逐渐丧失，导致无法缓冲左旋多巴半衰期短（与卡比多巴合用时为 90 分钟）引起的浓度波动，治疗反应取决于血浆药代动力学。
不过，该假说无法完全解释 “关期” 现象，运动波动显然还存在突触后成分，因为多巴胺激动剂治疗后也会出现 “关期”。而且，对撒哈拉以南非洲未经治疗患者的研究表明，左旋多巴的 “长期” 治疗反应涉及突触前和突触后复杂机制。所以，仅靠克服 “突触前多巴胺缺乏” 的现有治疗策略，不足以消除 “关期”。
仅依赖多巴胺能疗法治疗 “关期” 还有两大明显缺陷。其一，多数方法会增加整体多巴胺能负荷，进而增加经典不良反应风险，如加重已有运动障碍，还可能引发神经精神不良事件（如幻觉、冲动控制障碍、多巴胺失调）、嗜睡和体位性低血压等。其二，调整多巴胺能药物虽能减少 “关期” 时间，但很少能完全消除。即使采用持续药物递送方法，如十二指肠内左旋多巴递送、皮下输注左旋多巴或阿扑吗啡，也无法完全消除 “关期”。这表明 “关期” 并非完全由多巴胺能因素导致，必然存在显著的非多巴胺能成分。
3. 美国目前用于治疗 “关期” 发作的非多巴胺能药物
以往依赖以多巴胺为中心的基底神经节模型来解释 PD 治疗机制，忽视了对 PD 复杂病理和生物化学的深入理解。或许应采用更综合的治疗方法，同时针对多巴胺能和非多巴胺能通路，以更好地控制 “关期” 时间。目前，美国批准用于治疗 “关期” 波动的非多巴胺能药物有金刚烷胺和伊曲茶碱。
3.1 金刚烷胺
金刚烷胺 1966 年作为抗流感病毒药物问世，1973 年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于 PD、帕金森综合征和药物诱导的锥体外系反应。最初，其治疗 “关期” 波动的疗效并不稳定。20 世纪 90 年代，虽有小型试验探索其抗运动障碍疗效，但因剂量、不良反应和疗效持久性等问题，临床应用并不广泛。
金刚烷胺具有 “多模式” 药理学特性。其抗运动障碍作用基于对左旋多巴诱导运动障碍（LID）的谷氨酸能机制研究，以及对低亲和力 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂的临床耐受性评估。临床前模型显示，金刚烷胺能减少 LID，这一发现很快应用于临床。2017 年，睡前服用的延迟释放（DR）和缓释（ER）联合制剂（Gocovri）被证实能有效减少运动障碍和改善 “关期” 波动，是唯一获批同时减少 LID 和 “关期” 发作的药物。而具有类似药代动力学的即释 / 缓释（IR/ER）制剂（Osmolex）在减少 “关期” 时间方面并无疗效。
在相关 III 期试验中，尽管招募的患者存在运动障碍问题，但试验开始时 “关期” 时间仍接近 3 小时。汇总分析显示，服用 DR/ER 金刚烷胺的患者每日 “关期” 时间约减少 30%，与多巴胺能辅助药物（如多巴胺激动剂、MAO - B 和 COMT 抑制剂）的改善效果相似。两项关键试验的两年开放标签扩展研究表明，接受金刚烷胺 - ER 治疗的参与者在两年内运动障碍和运动波动症状持续改善。法国一项长期随访研究也显示，使用 IR 金刚烷胺（包括使用辅助设备治疗的患者）在减少 LID 和运动波动方面有持续疗效，还能改善非运动症状（如抑郁和日间嗜睡），不过这些改善似乎与运动并发症的改善相关。需注意的是，金刚烷胺研究中 “关期” 时间结果与其他辅助治疗研究不可直接比较，因为后者参与者基线每日 “关期” 时间通常更高（5 - 6 小时），且多数患者在试验期间未调整多巴胺能药物。
金刚烷胺的抗帕金森病疗效机制尚未完全明确，除抗谷氨酸能活性外，还可能涉及多种多巴胺能和非多巴胺能通路。但这种多机制药物的耐受性存在问题，因其脱靶和靶向活性会产生不良反应。主要不良反应包括幻觉、体位性低血压、外周水肿、生动梦境、睡眠碎片化、跌倒、口干和便秘等，网状青斑也是相对常见的可逆性副作用，还可能引发严重不良反应，如神经阻滞剂恶性综合征、精神病、自杀意念和抑郁等。
金刚烷胺原 IR 制剂血浆浓度在每日 200mg 剂量内呈剂量比例关系，但更高剂量会导致峰浓度和最大血浆浓度不成比例增加，增加中枢神经系统（CNS）不良反应（如幻觉和生动梦境）及类似抗胆碱能治疗的副作用（如口干和便秘）发生几率。为解决这些问题，研发了 DR/ER 制剂，该制剂夜间血药浓度较低，服药 3 - 4 小时后血浆浓度缓慢上升，醒来时达到与抗运动障碍效果相关的最大浓度，并持续一整天，傍晚时浓度较低。虽 DR/ER 制剂耐受性有所改善，但仍有 20% 的患者因幻觉或其他不良反应停药，且 65 岁及以上患者中幻觉和跌倒发生率更高。此外，由于老年 PD 患者常伴有年龄相关的肾功能损害，影响金刚烷胺清除，使用时需考虑肾功能。
3.2 伊曲茶碱
伊曲茶碱（Nourianz）是另一种在美国和日本获批的抗帕金森病非多巴胺能药物，用于成人 PD 患者在服用左旋多巴 / 卡比多巴出现 “关期” 发作时的辅助治疗。与多模式的金刚烷胺不同，伊曲茶碱作用机制精确且具有靶向性，是特异性的腺苷 A2A受体拮抗剂，对其他神经递质系统及左旋多巴或多巴胺代谢相关酶无作用。A2A受体主要表达于大脑，尤其是基底神经节，更精确地位于从纹状体投射到苍白球外侧部的 γ - 氨基丁酸（GABA）能棘状投射神经元（SPNs）上。PD 发病早期，纹状体 A2A受体表达增加，且与接受多种抗帕金森病药物治疗患者的运动症状相关。
这些 SPNs 构成 “间接” 或 “静止” 通路的一部分。该通路之所以称为 “间接”，是因为神经元从纹状体经丘脑底核投射到苍白球外侧部、苍白球内侧部 / 黑质网状部，最后到丘脑。“静止” 通路功能是抑制运动，与直接从纹状体投射到苍白球内侧部 / 黑质网状部、启动运动的 “直接” 通路相互平衡，维持正常运动。PD 患者中，多巴胺能神经元变性导致两条基底神经节通路的多巴胺能调节失衡，“静止” 通路过度活跃，抑制自主运动。多巴胺能药物虽能部分恢复 “静止” 通路中多巴胺 D2 受体介导的活性，但由于 A2A系统持续过度活跃（包括 A2A受体过表达），多巴胺替代疗法无法完全使通路活动正常化。A2A受体拮抗剂则可有效 “松开”“静止” 通路的 “紧急制动”，促进运动。且 A2A受体不存在于 “直接” 通路的 SPN 上，理论上不会促进运动障碍发生。
在伊曲茶碱的关键注册试验中，95% 的参与者已接受其他辅助治疗，加用伊曲茶碱后 “关期” 时间有所改善。伊曲茶碱 20mg / 天剂量可使 “关期” 时间进一步减少 0.75 小时，40mg / 天剂量减少 0.82 小时，与辅助治疗预期效果相符。同时，良好 “开期”（无明显运动障碍的 “开期”）时间也有所改善，20mg / 天剂量增加 0.68 小时，40mg / 天剂量增加 0.69 小时（调整安慰剂效应后）。对未使用其他辅助药物的 PD 患者亚组分析显示，作为左旋多巴的一线辅助药物，伊曲茶碱（20 - 40mg / 天）可使 “关期” 时间平均减少 1.82 小时，效果优于整体研究人群，这表明伊曲茶碱在疾病早期使用可能更有效。
伊曲茶碱高度选择性和靶向性的药理作用使其在关键试验中展现出良好的耐受性和安全性。美国处方信息中列出的唯一常见（>10%）不良反应是运动障碍，主要发生在已有运动障碍的患者中。与治疗 PD “关期” 波动的多巴胺能疗法不同，伊曲茶碱未出现常限制多巴胺能疗法使用的多巴胺能副作用，如体位性低血压、嗜睡、幻觉、足部水肿和冲动控制障碍等，在这些方面与安慰剂相似。伊曲茶碱较低的多巴胺能副作用发生率使其在临床应用中具有优势，尤其适用于伴有体位性低血压、日间嗜睡、认知障碍和 / 或冲动控制障碍等共病非运动症状的 PD 患者。临床试验中出现的运动障碍可能是由于改善了多巴胺能介导的运动功能（“松开”“静止” 通路的 “制动”），通常可通过调整左旋多巴剂量控制，特别是对已有运动障碍的患者。一项成对荟萃分析显示，服用多巴胺激动剂的患者发生运动障碍的可能性是服用 40mg / 天伊曲茶碱患者的 1.30 倍（95% 置信区间 1.01 - 1.69），发生嗜睡的可能性是其 2.50 倍（95% 置信区间 1.28 - 5.00）；服用 COMT 抑制剂的患者发生运动障碍的可能性是服用 20mg / 天伊曲茶碱患者的 1.52 倍（95% 置信区间 1.09 - 2.13）。
除改善运动波动外，多项 IV 期研究还探讨了伊曲茶碱对非运动症状的影响。伏隔核（腹侧纹状体）被认为是动机与行动之间的神经接口，研究表明其中的 A2A受体通过腹侧纹状体苍白球通路调节努力程度。多项研究显示，A2A受体拮抗剂可逆转 PD 实验模型中的抑郁症状，包括抑郁的动机症状，这可能与 PD 患者出现的淡漠 / 快感缺乏型抑郁有关。一项为期 12 周的小规模研究表明，伊曲茶碱可改善抑郁症状（通过贝克抑郁量表、斯奈思 - 汉密尔顿愉悦量表和淡漠量表评估），显示出治疗 PD 抑郁的潜力。重要的是，与金刚烷胺不同，伊曲茶碱对抑郁症状的改善与运动功能变化无关，表明其对抑郁的作用独立于运动控制的改善。其他小规模研究还报道了伊曲茶碱在减少日间嗜睡和改善冻结步态方面的益处。
4. 临床意义和未来方向：将非多巴胺能治疗方法纳入治疗范式
调整大脑中的多巴胺能活性虽能显著减少 “关期” 时间，但无法完全消除。使用针对谷氨酸能（金刚烷胺）、腺苷能（伊曲茶碱）和其他 PD 神经化学紊乱的非多巴胺能疗法，为治疗提供了重要的替代方案，且不会增加总多巴胺能负荷及相关副作用风险。金刚烷胺和伊曲茶碱与经典多巴胺能药物适应症重叠，但作用机制不同，可与其他多巴胺能药物互补，减少运动并发症。随着对 “关期” 发作现象学和生化基础的深入理解，联合药物治疗可能有助于解决残留 “关期” 时间问题，目前非多巴胺能疗法可作为补充手段，进一步减少 “关期” 中可能存在的非多巴胺能成分。
金刚烷胺和伊曲茶碱代表了两种截然不同的药物治疗方法。金刚烷胺作用于直接和间接通路 SPN 上的 NMDA 受体，并影响多种神经递质；伊曲茶碱则特异性靶向主要局限于基底神经节的 A2A受体。金刚烷胺的多模式疗效使其对运动障碍和 “关期” 均有效果，但也影响其安全性和耐受性；伊曲茶碱的靶向作用则使其具有良好的耐受性，且能独立改善非运动症状。临床前研究表明，伊曲茶碱与阈值剂量的多巴胺能药物联合使用时疗效最佳。
在精准和个性化医疗时代，现有 PD 治疗方法仍是重要手段。未来，血液和 / 或神经影像生物标志物的出现，有助于针对特定非多巴胺能神经化学紊乱进行精准医疗决策。例如，早期识别 PD 患者中腺苷 A2A受体活性增加，可考虑使用伊曲茶碱。在 PD 多年的进展过程中，每种药物治疗都有其作用，治疗模式将越来越体现个性化和对个体治疗反应的考量。
同时，“关期” 发作在疾病进程中出现时间比以往认为的更早，随疾病进展而加重，涉及运动和非运动症状，即便增加多巴胺能治疗仍持续存在，且由多种神经化学通
