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这篇综述通过系统评价和荟萃分析，对多发性硬化症（MS）患者震颤频率进行研究。发现约 22.46% 的 MS 患者存在震颤，其受多种因素影响。该研究为 MS 患者震颤的治疗和干预提供了重要依据。
1. 引言
多发性硬化症（MS）是一种慢性中枢神经系统（CNS）炎症性疾病，会引发多种症状。其发病机制是 CNS 发生自身免疫炎症后，出现病变，破坏星形胶质细胞，最终导致神经退行性变。病变位置和程度不同，患者症状和残疾程度也各异。
震颤是指关节周围由拮抗肌收缩产生的有节奏、振荡性的正弦运动，可出现在身体多个部位。在 MS 患者中，根据 CNS 病变位置，震颤分为不同类型。比如，动作性震颤包含意向性震颤和姿势性震颤，意向性震颤常见于小脑及相关通路病变患者，姿势性震颤常由小脑投射到丘脑皮质束或脑桥的通路病变引起；静止性震颤多与中脑病变有关，虽然在帕金森病患者中更常见，但 MS 患者脑干病变时也会出现。
震颤对 MS 患者的生活质量和残疾程度影响很大，且药物治疗效果不佳。现有文献报道 MS 患者震颤频率差异大（14% - 68%），所以有必要进行综合回顾，以确定更准确的震颤发生频率，为临床和科研提供可靠数据。
2. 方法
- 研究设计：本系统评价和荟萃分析遵循 PRISMA 指南进行。
- 检索策略：全面检索 PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus 和 Web of Science 数据库至 2024 年 4 月 27 日的相关研究，使用 MS 和震颤相关的 MeSH 词，并针对各数据库进行定制检索。同时手动检索相关文章的参考文献列表，以补充研究。
- 研究选择：两名 reviewers（DD 和 SV）用 EndNote 软件独立筛选标题和摘要，若摘要相关则获取全文评估。若两人意见不一致，咨询第三名 reviewer（OM）解决。
- 纳入和排除标准：纳入标准包括英文撰写、同行评审、队列或横断面研究设计、针对确诊 MS 患者、研究 MS 患者任何类型震颤、依据 McDonald 标准诊断 MS 或数据来源于可靠医院 / 登记处的研究。排除标准有非英文文章、病例报告和系列病例、动物和体外研究、信息不足或模糊的研究、会议摘要等非研究性文章、用电话等非医生确诊方法识别震颤的研究、聚焦非震颤的节律性运动障碍的研究。
- 数据提取：两名 reviewers（MYP 和 DD）提取所需数据，涵盖研究的多方面信息，如作者、年份、国家、设计、样本特征、EDSS 评分、疾病持续时间、震颤相关信息及诊断方法等。
- 偏倚风险评估：采用 Newcastle–Ottawa Scale（NOS）评估偏倚风险，从选择、可比性和结果三个维度评价研究质量。由两名 reviewers（HG 和 MYP）进行评估，分歧由第三名研究者（OM）解决。
- 数据分析：使用 R 4.4.0 和 “meta” 包进行荟萃分析。用不一致指数（I2）和 Q-Cochrane 检验的 p 值评估研究间异质性，I2 大于 50% 表示异质性显著。进行亚组分析和 meta 回归确定异质性来源。因纳入研究存在高统计和方法学异质性，采用随机效应模型和逆方差法。用漏斗图、Egger's 和 Begg's 检验评估发表偏倚，p 值小于 0.05 为有统计学意义。
3. 结果
- 文献检索：初步检索到 3780 项研究，经 EndNote 去除 1527 项重复后，2253 项进入标题和摘要筛选，其中 174 项进入全文评审。但因数据不足排除 160 项，最终 14 项研究纳入定性和定量综合分析。
- 研究特征：14 项研究共纳入 17458 名 MS 患者，女性占 71.5%。患者平均年龄 46.4（7.8）岁，平均疾病持续时间 9.3（2.6）年，平均 EDSS 评分为 3.4（1.5）。震颤部位以上肢为主（74.4%），其他部位也有涉及。震颤类型中，意向性震颤占 45.6%，动作性震颤占 37%，静止性震颤占 17.3%。这些研究来自 8 个国家，美国 4 项，英国 3 项，伊朗 2 项，法国、瑞士、埃及、巴西各 1 项。
- MS 患者震颤的总体发生频率：基于 17458 名 MS 患者数据，用随机效应模型分析得出，震颤的合并发生频率为 33.32%（95% CI：23.47% - 44.88%；I2 = 98%；p - 异质性 < 0.01）。在评估震颤严重程度的 4 项研究中，44.6% 为轻度，27.7% 为中度，12.8% 为重度。
- 亚组分析和 meta 回归：由于研究间异质性高，进行亚组分析。按样本量分组，样本量小于 200 的 7 项研究中，震颤合并频率为 47.65%（95% CI：31.97% - 63.81%；I2 = 91.0%；p - 异质性 < 0.01）；样本量 200 及以上的研究中，频率为 22.46%（95% CI：15.69% - 31.08%；I2 = 98.0%；p - 异质性 < 0.01），差异有统计学意义（p 值 < 0.01）。meta 回归显示，发表年份（p 值 = 0.12）和样本量（p 值 = 0.64）对异质性无显著影响。
- 发表偏倚：通过漏斗图、Egger's 和 Begg's 检验评估发表偏倚。漏斗图无明显不对称，Egger's 检验（p 值 = 0.07）和 Begg's 检验（p 值 = 0.25）表明无显著发表偏倚。
4. 讨论
本系统评价和荟萃分析综合 9 个国家 14 项研究、17456 名 MS 患者数据，得出 MS 患者震颤估计频率为 33.32%，样本量超 200 的研究中该频率为 22.46%。
研究报道的震颤频率差异大，可能与疾病阶段、MRI 病变位置、疾病持续时间和 EDSS 评分等因素有关。进行亚组分析有助于将大样本研究结果推广到整体 MS 患者群体，样本量超 200 的研究结果更能反映真实情况，降低选择偏倚，说明约四分之一到三分之一的 MS 患者会出现震颤。
震颤严重影响 MS 患者生活质量，导致运动功能障碍、社会歧视、就业困难和社交活动受限，还可能引发抑郁。研究发现，MS 患者中震颤严重程度与抑郁存在关联，震颤患者残疾感知增加，可能因潜在抑郁症状而加剧。
MS 疾病阶段与震颤发生和严重程度密切相关。复发缓解型 MS（RRMS）患者在复发期震颤发生或加重风险增加，缓解期则大幅降低；而进展型 MS（PMS）患者因小脑通路破坏和神经退行性变，常长期存在震颤。此外，RRMS 患者震颤多为轻度至中度，增加了诊断难度，导致研究中可能出现假阴性结果，进一步加大了患病率研究的异质性。
MRI 研究显示，小脑及其连接病变在 MS 患者震颤发病机制中起主要作用，但脑干、脑桥、间脑和 Guillain-Mollaret 三角等部位病变也可能引发严重震颤。不同部位病变导致的震颤类型不同，如小脑病变常引发意向性震颤，小脑和脑干病变多引发姿势性震颤，黑质通路受损导致的静止性震颤较少见。
除病变位置，炎症反应严重程度和病变负荷也是震颤严重程度的可能预测因素。病变负荷增加与 MS 患者震颤更严重及复发后恢复时间延长相关。疾病持续时间会增加震颤发生风险，但不是震颤严重程度的独立影响因素。EDSS 评分与 MS 患者震颤风险和严重程度可能直接相关，性别方面，年轻男性 MS 患者相对更易出现震颤。
MS 相关震颤治疗困难。意向性震颤可用丁螺环酮治疗，普萘洛尔、氯硝西泮、加巴喷丁等药物在部分病例中也有疗效。对于严重震颤，可探索深部脑刺激或丘脑切开术等非药物治疗方法，治疗应根据患者临床表现和反应进行个体化选择。
5. 局限性和优势
本研究是首个系统评价和荟萃分析 MS 患者震颤频率的研究，但存在局限性。纳入研究数量少且异质性大，部分研究未明确震颤位置或未说明多部位震颤情况，影响对特定解剖区域震颤发生率的精确判断。未来需更多研究验证结果，可利用 DTI、fMRI 和神经免疫学检测等探索震颤机制，更好地明确 MS 患者震颤类型，同时监测和控制患者用药，评估其对震颤的影响。
6. 结论
初步研究表明，震颤是 MS 患者常见症状，发生率约为 22.46%。这一结果强调了针对 MS 患者震颤进行支持性、治疗性和康复性干预的必要性。不过，还需进一步研究加以验证。
7. 声明
伦理批准和参与同意：不适用。
资金：作者未获得本研究、文章撰写和发表的任何财务支持。
CRediT 作者贡献声明
Saeed Vaheb：撰写 - 评审与编辑、撰写 - 初稿、监督、调查、数据整理。
Danial Dehghani Firouzabadi：撰写 - 评审与编辑、方法学、调查、数据整理。
Hamed Ghoshouni：方法学、正式分析、数据整理。
Mohammad Yazdan Panah：撰写 - 评审与编辑、软件、方法学、数据整理。
Vahid Shaygannejad：撰写 - 评审与编辑、监督、项目管理、方法学、调查。
Omid Mirmosayyeb：撰写 - 评审与编辑、监督、软件、项目管理、数据整理、概念化。
