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本文通过回顾性分析加拿大魁北克帕金森病（PD）患者数据，发现患者药物依从性高但停药率也高。PD 患者医疗成本远超对照组，主要源于住院费用。研究强调需优化治疗策略，为 PD 治疗和资源管理提供重要参考。
1. 引言
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种全球范围内严重的健康挑战，属于进行性神经退行性疾病，会对患者的生活质量（Quality of Life，QoL）产生深远影响。其主要症状包括不自主或无法控制的运动，如震颤、肌肉僵硬和运动迟缓等。随着病情发展，患者还会出现行走困难和平衡失调等问题。年龄是 PD 的重要风险因素，多数患者在 60 岁以上被确诊，且男性患病风险比女性高两倍。
在加拿大，PD 是最常见的神经退行性运动障碍疾病，也是导致残疾的主要原因之一。近年来，帕金森综合征（涵盖 PD 及相关病症）的发病率和患病率均呈上升趋势，预计随着人口老龄化还会继续增加。2019 - 2020 年，其发病率为每 10 万人中有 62 人患病，40 岁及以上人群的患病率为 0.51%。
目前，PD 无法治愈，治疗主要通过药物和其他干预措施来控制症状、提高患者生活质量。左旋多巴（Levodopa）是治疗早期 PD 运动症状的一线有效药物，多巴胺激动剂（Dopamine agonists）也是常用的对症治疗药物，但它们的疗效常因不良反应（如冲动控制障碍、过度嗜睡和幻觉等）而受到影响。当优化的药物治疗无法有效控制运动症状时，深部脑刺激、肠内凝胶 Duodopa?（左旋多巴 / 卡比多巴）等手术方式可作为替代策略。近期获批的 VYALEV?（福司左旋多巴 / 福司卡比多巴皮下溶液），为其他 PD 治疗控制不佳的患者带来了新选择，这也反映出 PD 治疗领域的不断发展。
PD 不仅会引发运动症状，还常伴有非运动症状，如疼痛、情绪障碍、睡眠问题、认知障碍或痴呆等，同时还与多种共病相关，如抑郁症、贫血、癌症、中风、肠易激综合征和心血管疾病等，这些都进一步降低了患者的生活质量。2001 年，加拿大公共卫生署估计，PD 的直接经济负担达 2.02 亿加元，其中药物支出占 49%，医院护理支出占 44%，医生护理支出占 6.6%，间接成本估计为 2.45 亿加元。
尽管 PD 的重要性已被广泛认知，但在现实环境中，尤其是在加拿大，关于 PD 治疗利用情况和经济影响的近期研究却相对匮乏。此前加拿大安大略省有研究利用大型行政数据库（1993 - 1999 年数据）评估了帕金森综合征的负担，但仍需要更新的数据。本研究旨在通过观察性对比研究，分析加拿大魁北克省（Quebec，QC）PD 患者的人口统计学特征、共病情况、治疗模式和医疗资源利用（Healthcare Resource Utilization，HCRU）情况，填补这一研究空白。
2. 方法
2.1 研究设计
本研究是一项回顾性、对比性、观察性队列研究，数据来源于魁北克省医疗保险局（Régie de l’assurance maladie du Québec，RAMQ）数据库（设计详见附录 I）。研究数据涵盖 2010 年 1 月至 2019 年 12 月。RAMQ 医疗服务数据库包含医生提供的院内和院外服务索赔信息；制药服务数据库记录了药剂师分发的、由该项目报销的药物索赔信息，但不包括医院或长期护理机构内使用的药物。RAMQ 数据库还包含被保险人的年龄、性别、地理位置等信息，医生的专业信息，以及治疗利用、医疗资源和成本等相关数据。从 RAMQ 获得的数据包含加密的患者标识符，可在保护患者隐私的同时实现个人患者信息的关联。由于本研究不涉及人体或动物实验，因此无需获得机构审查委员会的批准。RAMQ 提供的数据中包含的所有变量详见附录 I。
2.2 患者选择
已有多项研究验证了利用行政数据识别 PD 患者的方法，研究发现仅依靠国际疾病分类（International Classification of Diseases，ICD）-9/10 编码无法准确区分帕金森综合征和 PD。因此，本研究采用已发表的经过验证的方法来识别符合条件的 PD 患者。
符合条件的 PD 患者需满足以下两个条件：一是至少有一次 PD 诊断（ICD - 9 编码 332.0 或 ICD - 10 编码 G20.x）；二是在 2010 年 1 月至 2018 年 12 月期间，从 12.5 万人的随机样本中，至少有一次任何 PD 药物（如左旋多巴 / 卡比多巴、左旋多巴 / 苄丝肼、左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋、溴隐亭、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、盐酸阿扑吗啡、恩他卡朋、托卡朋、司来吉兰、雷沙吉兰、沙芬酰胺、苯海索、苯扎托品、丙环定、比哌立登）的配药记录。索引日期定义为数据库中首次记录 PD 诊断或首次记录 PD 药物的日期，以较早者为准。2019 年的数据不用于患者选择，以确保所有纳入患者至少有一年的数据可供分析。随访结束日期为 RAMQ 药物保险计划覆盖结束日期或研究期结束（2019 年 12 月），以先到者为准。在魁北克省，与医疗服务不同，并非所有患者的药物服务都有公共保险覆盖。因此，为保证有足够的药物服务数据，符合条件的患者在索引日期后需至少有三个月被 RAMQ 药物保险计划覆盖才能被纳入研究。
对照组非 PD 患者从同一 12.5 万人的随机样本中选取。2010 年 1 月至 2018 年 12 月期间未被诊断为 PD 的患者均符合条件。在无 PD 诊断的情况下，这些患者的索引日期定义为同期（2010 - 2018 年）首次记录的药物服务日期。对照组患者也需至少有三个月被 RAMQ 药物保险计划覆盖才能被纳入。对于每一例 PD 患者，随机选取三名年龄和性别匹配的对照，且每个对照仅被选取一次。研究设计详见附录 I。
2.3 人口统计学和共病情况
在索引日期后的一年内，评估 PD 患者和匹配对照组的基线人口统计学特征和共病情况。使用查尔森合并症指数（Charlson Comorbidity Index，CCI）评估患者的整体健康状况，该指数根据患者的医疗记录衡量因共病导致的死亡风险。每种共病都被赋予一个分数，根据与该疾病相关的死亡风险进行加权。总分反映了共病的总体水平，分数越高，共病程度越高。
2.4 治疗利用、依从性和持续性
统计使用每种 PD 相关治疗的患者数量和比例，在研究随访期间至少有一次治疗索赔的患者被定义为使用者。治疗药物按药理学类别分类，包括左旋多巴、多巴胺激动剂、儿茶酚 - O - 甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶 - B（Monoamine - oxidase - B，MAO - B）抑制剂和抗胆碱能药物。
PD 治疗的依从性定义为患者按规定服药的程度，通过计算药物持有率（Medication Possession Ratio，MPR）来评估。MPR 等于分发的药物供应天数除以随访时间。在索引日期后的 3 个月、6 个月、12 个月和 24 个月计算依从性，且仅针对每个治疗类别中首次接受的治疗进行评估。依从性的测量从首次处方开始，直至 RAMQ 药物保险计划覆盖结束、研究结束（2019 年 12 月）或治疗供应结束后出现≥90 天的用药间隔（视为治疗中断）。将 MPR≥80% 设定为阈值，以确定依从性良好的患者。
治疗持续性表示患者持续服用 PD 药物的时间，定义为治疗中断的时间。仅报告首次治疗事件的持续性，即从索引日期后的首次索赔到治疗供应结束后出现≥90 天的用药间隔（治疗中断）的时间段。同时报告治疗开始后 3 个月、6 个月、12 个月和 24 个月的治疗中断率。在数据截止时对患者进行删失处理。为仅考虑首次治疗事件的依从性和持续性分析，仅使用新发治疗（过去 12 个月内无先前配药记录）的数据。
2.5 医疗资源利用和成本
在整个随访期间评估 HCRU 及相关成本，分别按年度报告与 PD 相关（ICD - 9 或 ICD - 10 编码的 PD）和全因的资源利用情况。将 PD 患者的全因 HCRU 和成本与匹配对照组进行比较。对于随访时间不足一年的个体，将 HCRU 和成本外推至一年。例如，若个体随访 3 个月且仅有一次就诊，则外推为每年平均 4 次就诊。对于随访时间超过一年的患者，将总随访期间记录的 HCRU 和成本除以随访年数。例如，随访 3 年且总共有 6 次就诊的个体，平均每年就诊 2 次。
由于本队列包含不同疾病阶段的 PD 患者，因此在整个随访期间评估 HCRU 和相关成本，以估计 PD 患者的平均负担，而不考虑疾病阶段。HCRU 和成本数据以加元为单位，直接从索赔数据中提取，更多详细信息见附录 I 补充信息中 “医疗资源利用和成本变量” 部分。总 HCRU 和相关成本包括以下项目：住院就诊（医院或重症监护病房 [ICU]）、急诊科（Emergency Department，ED）就诊、门诊就诊和手术、其他就诊（如诊断放射实验室、物理治疗诊所、长期护理中心、当地社区服务中心）以及药物费用。
2.6 统计分析
使用 IBM SPSS Statistics 软件（版本 25）进行所有数据分析。连续变量采用均值和标准差（Standard Deviation，SD）进行分析。分类变量以绝对和相对频率分布表示。使用 Kaplan - Meier 生存分析估计治疗中断时间和中断率。对于分类变量，使用卡方检验比较 PD 患者和匹配对照组；对于连续变量，在满足正态性假设时使用独立 t 检验，否则使用 Mann - Whitney U 检验。
3. 结果
3.1 患者选择和特征
附录 II 中图 S1 展示了纳入分析的患者选择流程图。最终共选择了 303 例 PD 患者和 909 例年龄和性别匹配的非 PD 对照。PD 患者和非 PD 个体的基线特征见表 1。PD 患者的平均年龄为 76.4 岁，女性占 43.2%。与对照组相比，PD 患者的平均随访时间明显更短（5.4 年 vs. 9.1 年）。为了消除病例和对照随访时间差异的影响，本研究对 HCRU 和成本进行年度比较。
CCI 评分在两组中均较低且相近（PD 患者为 0.9，对照组为 0.7），表明两组的总体共病水平相似。然而，与对照组相比，PD 患者中至少患有一种神经系统共病的患病率显著更高（26.7% vs. 10.0%，p < 0.01）。具体而言，PD 患者中各种神经系统疾病（如抑郁症、痴呆症、癫痫、精神分裂症、幻觉和精神病）的发生频率始终高于对照组。另一方面，对照组的心血管疾病发生率更高（41.6% vs. 28.1%，p < 0.01）。两组之间详细的共病数据和差异详见表 S1。
3.2 治疗利用、依从性和持续性
PD 患者的药物使用情况总结见表 S2。大多数 PD 患者（92.1%）使用左旋多巴类药物，其中左旋多巴 / 卡比多巴（89.8%）是最常用的处方药物。18.2% 的 PD 患者使用多巴胺激动剂，普拉克索（17.2%）是该类别中最常处方的药物。16.8% 的患者使用 MAO - B 抑制剂，主要是雷沙吉兰（14.5%）使用者。接受儿茶酚 - O - 甲基转移酶抑制剂治疗的患者比例较小（10.9%），该类别中仅使用恩他卡朋。
各治疗类别的依从性和持续性见表 S3。总体而言，在所有治疗类别中，超过 75% 的患者在 3 个月、6 个月、12 个月和 24 个月时的依从性良好（MPR≥80%）。尽管依从性普遍较高，但不同治疗类别之间仍存在差异。例如，在每个随访时间点，多巴胺激动剂类别的 MPR 平均值始终较低（在 88.1 - 89.9 之间）。所有治疗类别的依从率在 3 个月至 24 个月期间保持稳定。
在各类药物中，PD 患者对左旋多巴治疗的持续性高于其他治疗类别，左旋多巴治疗的平均中断时间长达 7.1 年。相比之下，其他治疗类别的患者平均中断时间较短，儿茶酚 - O - 甲基转移酶抑制剂类为 3.2 年，多巴胺激动剂类为 4 年。不同治疗类别的中断率也有所不同，左旋多巴类在 3 个月时的中断率最低（8.0%），而儿茶酚 - O - 甲基转移酶抑制剂类在同一时间的中断率为 27.6%。随着时间推移，中断率逐渐上升，24 个月时左旋多巴类的累积中断率为 20.4%，而其他所有药物类别的中断率接近 50%。各治疗类别中断情况的 Kaplan - Meier 生存曲线见图 S2。
3.3 医疗资源利用和成本
在随访期间，大多数 PD 患者（93.1%）至少有一次与 PD 相关的门诊就诊，这反映了对门诊护理管理的持续需求。相比之下，使用住院（32.3%）或急诊科（20.5%）服务的患者比例较小。每位 PD 患者每年与 PD 相关的平均总服务成本为 4809 加元，其中住院就诊费用占大部分（4547 加元），详见表 S4。
与匹配对照组相比，PD 患者的年度全因总 HCRU 成本显著更高（17405 加元 vs. 6760 加元，p < 0.01）。这一差异主要是由 PD 患者较高的住院成本导致的（12171 加元 vs. 3548 加元，p < 0.01）。此外，PD 患者的住院时间比对照组延长了 3.5 倍（7.6 天 vs. 2.2 天，p < 0.01）。PD 患
