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本文聚焦转移性直肠癌（MRC），探讨放疗在其治疗中的作用。随着系统治疗发展，更多患者原发肿瘤达完全临床缓解，非手术治疗（NOM）和器官保留策略备受关注。文中分析了相关策略的优劣及放疗的应用，为临床治疗提供参考。
引言
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症和第二大癌症相关死亡原因，直肠癌约占所有 CRC 病例的三分之一。约 20% 的直肠癌患者在确诊时已出现同步远处转移，转移性直肠癌（MRC）患者 5 年相对生存率约为 15%。转移部位、数量和肿瘤分期会影响患者生存，肝和肺是最常见的转移部位。
MRC 的转移灶可分为可切除和不可切除。可切除转移灶通常位于肝脏或肺的少数部位，而非腹膜、远处淋巴结、骨或脑。经系统治疗后，部分初始不可切除的肝或肺转移灶可转变为可切除。
系统治疗方案是 MRC 治疗的支柱。化疗是系统治疗的关键组成部分，常用方案基于氟嘧啶（5-FU 或卡培他滨），可与奥沙利铂（FOLFOX 或 CAPEOX）或伊立替康（FOLFIRI 或 CAPIRI）联合。此外，分析肿瘤分子生物标志物（如微卫星不稳定性（MSI）、错配修复（MMR）、KRAS、NRAS、BRAF 和 HER-2 基因等）有助于实现个性化系统治疗。例如，免疫疗法（如 PD-1 和 CTLA-4 抑制剂）可针对 MMR 缺陷（dMMR）或高 MSI（MSI-H）的肿瘤，提高患者生存率。在直肠癌研究中，新辅助 PD-1 阻断剂 Dostarlimab 使局部晚期 dMMR 直肠癌患者临床完全缓解率达 100%。
对于非转移性局部晚期直肠癌（LARC）患者，新辅助放化疗（NCRT）后行全直肠系膜切除术（TME）曾是标准治疗方案，而全新辅助治疗（TNT）现已成为新的标准。由于 TNT 提高了新辅助治疗的完全临床缓解率，且 TME 存在生活质量问题，近年来非手术治疗（NOM）作为器官保留策略受到越来越多关注。在 MRC 中，随着更有效的化疗、免疫治疗和靶向治疗等系统治疗策略以及放疗作为局部非手术选择的出现，更多患者达到完全临床缓解，NOM 在 “观察等待” 或 “主动监测” 方法下似乎比以往更可行。
文献回顾方法
本叙述性综述基于在 PubMed 和 Google Scholar 上进行的全面文献检索，涵盖 2000 年至 2024 年的出版物。其他来源包括主要放射肿瘤学协会（如欧洲放射治疗与肿瘤学协会（ESTRO）和美国放射肿瘤学会（ASTRO））的临床指南。使用了 “转移性直肠癌”“放疗”“非手术治疗”“器官保留”“寡转移疾病”“系统治疗”“放化疗”“观察等待” 和 “生活质量” 等检索词及组合，适用时同时采用医学主题词（MeSH）和自由文本词。纳入英文发表的原创研究、临床试验、荟萃分析、系统评价、共识指南和专家意见，根据与主题的相关性选择文章，并手动筛选纳入文章的参考文献以确定其他相关研究。
转移性直肠癌患者提出器官保留的关注点和理由
与手术方法相比，NOM 可能为患者保留功能结局，从而长期改善生活质量（QoL）。然而，目前关于 NOM 患者满意度和 QoL 的数据有限，且与其他癌症（如乳腺癌和前列腺癌）相比，MRC 患者偏好数据更少。治疗决策过程复杂，受治愈率、想法和信念、对疾病进展和副作用的恐惧、性功能、QoL 以及对手术切除肿瘤而非放疗的期望等多种因素影响。
标准化结局指标对评估和比较 NOM 策略及器官保留结局至关重要。例如，Fokas 等人的国际共识建议为评估临床完全缓解、局部复发、挽救手术和功能结局提供了关键定义和基准。
以往研究表明，多数乳腺癌和前列腺癌患者认为手术是唯一的永久治愈选择，这种观念可能影响 MRC 患者对 NOM 治疗方案的决策。患者对风险的接受程度也会影响决策，放疗方案的毒性被认为是患者拒绝接受 NOM 试验的关键因素，这源于患者对放疗的误解。尽管放疗副作用已有所减少，但 80% 的患者仍对此担忧。媒体对相关试验结果的报道也引发了公众对放疗的焦虑，如 PROSPECT 试验结果报道导致公众误解，ESTRO 为此发表声明呼吁准确传达科学证据。此外，媒体对放射肿瘤学的负面报道增多，强调需要加强公众教育和平衡媒体叙事，同时放疗科医生应积极纠正错误表述及其对患者治疗决策的影响。
NOM 的安全性担忧通常包括局部复发伴同步远处转移导致疾病无法治愈的可能性。不过，对于出现局部复发并接受挽救手术的患者，NOM 并未影响长期治愈率。不同研究报道的局部复发风险差异较大，Chadi 等人报告初始 cT4 肿瘤患者的局部复发率为 37%，且复发率与肿瘤分期相关。有局部复发的患者发生远处转移的风险明显高于无复发患者，在 “观察等待” 方法下局部复发患者的远处转移风险也高于 NCRT 后直接手术的患者。这表明 NOM 安全性的确定较为复杂，需根据初始肿瘤分期和患者选择进行个性化决策，结合肿瘤特征、患者偏好和严格的随访策略，平衡器官保留的益处与潜在肿瘤风险。
近期研究显示，不到 10% 的参与者因担心复发而拒绝选择器官保留方法，而对手术（如永久性结肠造口等长期损伤）的恐惧也会影响患者决策。例如，Kennedy 等人报告患者愿意接受 20% 的局部复发风险和 20% 的总生存率（OS）下降，以换取保留器官的 NOM，而非腹会阴切除术，而医生可接受的局部复发增加和 OS 下降仅为 5%，这凸显了患者与医疗专业人员观点和偏好的差异，强调了向患者全面介绍治疗方案的重要性。
手术的功能结局研究比 NOM 治疗更广泛。直肠癌根治术后患者性功能障碍发生率高达 70%，对女性影响更大。虽然盆腔放疗史可能增加男性术后勃起功能障碍风险，但 NOM 下接受放疗的患者勃起功能障碍发生率较低，如 Custers 等人报告 NOM 患者勃起功能障碍发生率约为 32%，而手术后报告发生率超过 60%。在长期随访中，术前短程放疗（SCRT）和 TME 与单纯 TME 的随机临床试验显示，接受术前放疗是患者 14 年后发生严重低位前切除综合征（LARS）的风险因素，且接受 RT + TME 的患者肠道功能障碍和勃起功能障碍症状更多，但两组患者的全球健康状况和总体功能与正常人群相比略有下降，且两组间无差异。
在手术与放疗后手术的比较研究中，放疗患者的 QoL 略有下降。引入 NOM 后，研究发现单独放疗组在多个功能方面的 QoL 结果明显更好。在对接受四种治疗（RT、局部切除（LE）、放疗后 LE 或 LE 后 RT）后进行监测的患者的调查中，治疗后 10 个月时各组总体 QoL 评分相似，表明 QoL 较好。在 “主动监测” 方法的研究中，约 80% 的患者最终需要手术，NOM 与较少的 LARS 相关，女性和放疗时较低的 BMI 与更好的 QoL 结局相关。但接受主动监测后再手术的患者，性功能和肠道功能结局均会恶化。总体而言，NOM 中的器官保留似乎能为患者提供更高的满意度和 QoL，但复发或局部复发时，患者转为手术治疗，结局可能变差。且目前多数结果来自 LARC 患者，对 MRC（尤其是可切除 MRC）患者 NOM 的综合评估尚未开展。
转移导向治疗：实现转移性直肠癌的器官保留策略
IV 期或 M1 期疾病可根据肿瘤转移到一个远处部位、两个或更多部位或腹膜，分为 IVa、b 或 c 期。与许多其他 IV 期癌症不同，手术切除 MRC 转移灶可显著延长生存期，在某些情况下，切除肝和肺转移灶可实现治愈。一些研究表明，与姑息治疗相比，手术干预腹膜转移灶也可能带来生存益处。因此，对 MRC 进行精细分类有助于选择合适的治疗方法，不同亚分类（如可切除的仅肝转移、不可切除的仅肝转移、非仅肝寡转移和多转移）的预后不同。
通过改善转移导向治疗控制转移灶，使 NOM 可行。有效控制转移性疾病不仅能改善全身疾病结局，还为原发性直肠肿瘤的成功器官保留创造了临床条件，尤其在可切除寡转移疾病患者中。
虽然局部切除仅肝转移的 MRC 转移灶的作用已较明确，但转移导向治疗在其他组中的影响仍在研究中。ORCHESTRA 试验结果显示，对于多转移的 MRC 患者，最大程度的细胞减灭（如手术切除、放疗或热消融治疗）对患者生存无额外益处。ERASUR 试验正在探索非仅肝寡转移疾病（即四个或更少转移部位且不局限于肝脏）患者接受已知转移灶完全消融后的生存结局，该试验正在招募患者。
手术切除是可切除仅肝转移的结直肠癌肝转移（CRLMs）患者的标准治疗方法，但约 80% 的 CRLMs 患者不适合手术。肝转移灶数量、最大转移灶大小和肝切除术类型等因素与肝转移灶切除术后患者生存率较差相关。其他针对转移灶的治疗方法包括热消融（如射频消融（RFA）和微波消融（MWA））、立体定向体部放疗（SBRT）、经动脉化疗栓塞（TACE）和放射性栓塞（TARE）。这些方法可用于可切除肝转移灶，也旨在提高不可切除的仅肝或非仅肝寡转移疾病患者的可切除性，为他们提供治愈性治疗选择，增加在 NOM 下继续治疗的机会。与系统治疗联合使用时，消融治疗相比单纯化疗可提高无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。这些方法也可与 CRLMs 手术安全结合，提供与单纯手术相当的无复发生存期（RFS）和 OS 率。例如，COLLISION 试验表明，热消融在无进展生存期（PFS）或 OS 方面不劣于手术切除，可提高可切除仅肝 MRC 患者的安全性和局部控制率。局部消融治疗也可独立或与手术联合用于可切除肺转移灶，在手术不可行时，热消融方法甚至可改善生存结局。MWA 和 SBRT 在控制 3 - 5cm 的中等大小肿瘤方面效果相当，对于较小肿瘤，SBRT 可用于不适合热消融的中央型病变。
在这种情况下，虽然手术仍是直肠癌可切除肝或肺转移灶的标准治疗方法，但 SBRT 作为手术替代方案具有潜力。SBRT 相比其他局部治疗和手术，具有局部控制率高、解剖限制少、无创、对系统抗癌治疗干扰小、可同时靶向多个病变、可重复治疗以及可靶向较大病变等优点。目前，建议由多学科团队选择最佳的转移导向治疗方法。
可切除转移性患者以治愈为目的的原发性器官保留
可切除 MRC 的预后差异较大，从与非转移性疾病相似的良好预后到与侵袭性、不可切除疾病相似的较差预后。可切除 MRC 的管理主要有两条路径：一条是先手术切除转移灶，避免其随时间变为不可切除，然后进行系统治疗和放疗，最后对原发性肿瘤进行手术；另一条是先进行短期系统治疗（通常为双联化疗），观察肿瘤生物学特性，若出现部分缓解或疾病稳定，则继续手术切除转移灶并对盆腔疾病进行局部治疗。在处理转移灶和盆腔疾病的手术时，有两种主要方法，如在仅肝转移的 MRC 中，有先肝（分期切除）和先直肠（同步切除）两种方法，各有优缺点。
在通过手术切除、消融或 SBRT 处理转移灶后，对于盆腔疾病的管理，可采用与非转移性局部晚期直肠癌相似的方法，尽管这些患者尚未纳入任何 “观察等待” 试验。当转移灶被切除后，治愈机会可能与局部晚期疾病相似，此类患者的结局通常取决于全身疾病而非局部疾病。因此，放疗后达到临床完全缓解的患者，可选择 “观察等待” 方法，并更注重全身疾病的检测。在这种情况下，推荐 NOM 没有明显的禁忌证，类似于最初的非转移性局部晚期疾病。
不可切除转移性疾病以姑息为目的的原发性器官保留
靶向治疗的进展为不可切除疾病的治疗带来希望。通过检测肿瘤基因的体细胞变异来确定潜在有效的靶向治疗，可提高特定基因组特征肿瘤患者的 OS。例如，对于转移性 KRAS/NRAS/BRAF 野生型肿瘤，化疗联合抗上皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体（如西妥昔单抗和帕尼单抗），相比单纯化疗可使中位生存期延长 2 - 4 个月。如今，不可切除转移性疾病患者最长可存活 38 个月。
在不可切除疾病患者亚组中，可能需要局部治疗。由于转移灶决定疾病进程和患者结局，主要治疗应持续进行有效的系统治疗。研究表明，无症状患者切除原发性肿瘤并无明显益处，此类患者的死亡主要归因于全身疾病，而非原发性肿瘤相关并发症。然而，对于因局部症状（如出血、梗阻和疼痛）对系统治疗耐药的患者，可能需要局部治疗，如血管内介入（如栓塞、线圈和支架置入），可快速有效地缓解症状。手术和放疗都是可行选择，手术缓解症状更快，但需要暂停系统治疗数周以促进伤口愈合和吻合口维持，使用贝伐单抗时，系统治疗暂停时间可能更长。
放疗缓解症状比手术慢，但无需暂停系统治疗。放疗已被证明可有效缓解疼痛、出血和肿块效应等症状，且无明显不良反应。一项 II 期临床试验显示，SCRT 可使 87.5% 的患者疼痛减轻或停止，100% 的患者出血停止，还可避免不可切除 MRC 患者进行结肠造口，3 年无结肠造口生存率为 47.6%。因此，在不可切除 MRC 患者中，放疗可作为有效的器官保留姑息治疗，避免手术风险，提高患者 QoL。
转移性直肠癌原发性肿瘤选择 SCRT 和 LCCRT 的考量
对于初诊可切除的 MRC 患者，美国国家综合癌症网络（NCCN）指出，根据原发性肿瘤局部复发风险因素，SCRT 和长程放化疗（LCCRT）都是可行选择。放疗方案（SCRT 与 LCCRT）的选择对 MRC 患者的器官保留策略和 NOM 可行性有影响。
一种观点认为，这些患者与无转移患者一样可能长期生存，可参考 M0 患者的决策。首先，假设手术是原发性肿瘤局部治疗的一部分，考虑到 RAPIDO 试验的长期结果，选择 SCRT 时应谨慎，因为其局部复发风险较高。肿瘤浸润深度（T 分期）与远处转移机会密切相关，MRC 患者常面临体积较大的局部晚期原发性肿瘤，局部复发风险高，可能不适合首选 SCRT。另一方面，由于全身疾病决定初诊 MRC 的最终结局，尽快继续系统治疗很重要，因此 RAPIDO 试验中 SCRT 较高的局部复发率（10% 对比 6%）可能相对次要，SCRT 可在一周内完成所有放疗分次，可选择对直肠系膜外淋巴结进行同步推量，成为部分患者的选择。而 LCCRT 适用于那些需要显著缓解才能实现可切除的原发性肿瘤，因为其 R1 切除风险较高，通常在充分的系统治疗后进行。目前尚无确凿证据支持一种方法优于另一种，决定 SCRT 和 LCCRT 时考虑局部复发风险因素似乎更合理。
实际上，当患者适合局部治疗时，可视为可能有长期 OS 的 M0 患者，但要注意远处复发风险较高。其次，如果希望在与患者共同决策中采用 NOM 方法，大量证据表明应使用 LCCRT 方案，忽略放疗过程中远处复发的风险。根据 OPRA 试验，先进行放化疗（CRT）再进行巩固化疗，在无 TME 生存期和完全临床缓解（cCR）方面优于先诱导化疗再进行 CRT。由于 MRC 患者存在远处复发风险，只能选择巩固 CRT，不过完全临床缓解的患者后续可能有更好的 OS。
对于不可切除的同步 MRC 患者，放疗通常是姑息性治疗。与 LCCRT 相比，SCRT 可更快且同样有效地缓解症状。在少数情况下，一线系统治疗后转移灶转变为可切除，SCRT 和 LCCRT 均可考虑。但与初诊可切除 MRC 相比，放疗期间转移灶复发的担忧增加，SCRT 通常更受青睐，以便在转移灶仍可切除时更快继续系统治疗，作为盆腔手术的过渡。如果诱导系统治疗后转移灶完全消失，SCRT 可能仍是这些患者的首选，因为与初诊可切除 M1 患者相比，这组患者远处复发风险最高。由于全身扩散风险高且 SCRT 在这种情况下可能更具优势，应注意原发性肿瘤临床完全缓解（cCR）后复发的可能性较高。
优化转移性直肠癌非手术治疗的新兴放疗策略
部分可切除 MRC 患者的生存率接近 M0 患者，他们有资格接受可提高 cCR 机会的放疗技术。目前相关主要试验均未招募 MRC 患者，因此可参考
