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本文聚焦肝移植后免疫抑制治疗。钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）提升了肝移植（LT）后移植物和患者存活率，但副作用影响患者长期预后。文中探讨了 CNI 替代方案、当前免疫抑制治疗现状等，为肝移植免疫抑制治疗提供新思路。
初始免疫抑制方案
20 世纪 60 年代初，托马斯?斯塔兹尔（Dr Thomas Starzl）在科罗拉多首次尝试肝移植时，免疫抑制（IS）治疗选择有限。全身辐射曾用于肾移植，但会导致严重骨髓抑制和因感染过早死亡。当时，皮质类固醇和硫唑嘌呤（AZA）是仅有的用于肝移植的免疫抑制药物，治疗效果不佳。1966 年抗淋巴细胞球蛋白临床应用后，斯塔兹尔完成了首例相关手术。
钙调神经磷酸酶抑制剂的替代方案：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂是 mTOR 激酶的选择性抑制剂，在细胞代谢和增殖中起重要作用，是强效的抗炎和免疫抑制药物。西罗莫司（SRL）是首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于移植的 mTOR 抑制剂，因其无肾毒性，有望替代钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）。尽管 SRL 仅获批用于肾移植而非肝移植，但也被用作肝移植的免疫抑制剂。
生物制剂
生物免疫抑制剂已用于肝移植的诱导治疗，以及治疗激素抵抗和抗体介导的排斥反应。根据作用机制，生物制剂可分为 T 细胞激活抑制剂、T 细胞耗竭剂和 T 细胞增殖抑制剂。
当前免疫抑制治疗实践
如今，肝移植手术数量创历史新高。2017 年， deceased donor LT 的 5 年移植物和患者存活率分别为 78.4% 和 80.2%，活体肝移植（living donor LT）的结果略好。在过去 12 年里，美国成人肝移植中诱导免疫抑制的使用率一直稳定在 30% 左右。选择性使用诱导免疫抑制有助于预防肝移植后第一年肾功能恶化。他克莫司（TAC）的三联免疫抑制方案是常用方案。
钙调神经磷酸酶抑制剂撤药
过去十年，以 CNI 为主要免疫抑制剂的肝移植长期预后稳定，但 CNI 也导致了肝移植受者的发病和死亡。若要终结 CNI 时代，要么在不威胁移植物健康的情况下停用 CNI，要么用毒性较小的药物替代。在过去 20 年，考虑到免疫反应的独特性，人们尝试减少 CNI 的使用以降低副作用。
总结
目前，CNI 仍是肝移植后主要的免疫抑制治疗药物，就像 20 世纪 70 年代末经典的摇滚和流行音乐一样，依然占据主导地位。短期内，尚无其他免疫抑制剂能在整体有效性和安全性上与之媲美。随着新的血液和组织生物标志物的出现，人们将更好地使用 CNI，部分患者甚至有望安全停用免疫抑制剂，但对大多数患者来说，这仍具有挑战性。
临床护理要点
基于钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）的免疫抑制（IS）仍是肝移植（LT）受者免疫抑制的主要手段。减轻免疫抑制副作用的方法包括将 CNI 与抗代谢药物或 mTOR 抑制剂联合使用，并尽量降低剂量。完全停用免疫抑制剂在肝移植受者中成功的可能性较低。新的生物标志物为肝移植后的免疫抑制提供了更个性化的治疗前景。
