综述：不同细胞死亡途径在代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的调控作用研究进展

这篇综述系统总结了代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中细胞凋亡（apoptosis）、焦亡（pyroptosis）、自噬（autophagy）、铁死亡（ferroptosis）和铜死亡（cuproptosis）等程序性细胞死亡途径的调控机制，揭示了多途径协同作用推动疾病从炎症、纤维化向肝硬化进展的分子机制，为靶向干预提供了新视角。

　　

引言

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）作为取代非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的新术语，强调代谢异常在疾病发生中的核心作用。肝细胞脂质堆积引发的程序性细胞死亡（PCD）是推动MASLD向肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）发展的关键环节。近年研究发现，多种PCD途径在MASLD中呈现复杂交互网络，成为干预策略的新靶点。

细胞凋亡

细胞凋亡通过死亡受体依赖的外源性途径和线粒体介导的内源性途径被激活。在MASLD中，脂毒性通过上调caspase-3/7活性促进肝细胞凋亡，临床研究显示凋亡小体数量与疾病严重程度正相关。值得注意的是，凋亡产生的细胞碎片可激活肝星状细胞（HSCs），加速纤维化进程。

焦亡

依赖gasdermin D（GSDMD）的焦亡途径在MASLD炎症阶段起核心作用。NLRP3炎症小体被游离脂肪酸（FFAs）激活后，切割GSDMD形成细胞膜孔隙，释放IL-1β等促炎因子。动物模型证实，抑制NLRP3可显著减轻肝脏炎症损伤。

自噬

自噬在MASLD中呈现双刃剑效应：基础水平自噬可清除受损线粒体和脂滴，但过度激活会导致自噬性细胞死亡。研究发现，脂质过载通过mTOR通路抑制保护性自噬，而Beclin-1依赖的自噬流障碍加剧肝细胞脂质沉积。

铁死亡与铜死亡

铁死亡特征为谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）抑制导致的铁依赖性脂质过氧化。MASLD患者肝脏中铁转运蛋白（如TfR1）表达异常，促进铁死亡发生。新发现的铜死亡则通过铜离子与三羧酸循环酶结合诱发蛋白质毒性应激，在MASLD晚期阶段作用显著。

交互作用与治疗前景

不同PCD途径存在cross-talk现象：凋亡抑制蛋白（IAPs）可同时调控焦亡和凋亡；而铁死亡诱发的脂质过氧化物又能激活NLRP3炎症小体。目前针对PCD的干预策略包括：

1. 凋亡：caspase抑制剂
2. 焦亡：NLRP3拮抗剂MCC950
3. 铁死亡：铁螯合剂去铁胺
4. 联合靶向多途径的鸡尾酒疗法

结论与展望

MASLD中的细胞死亡网络仍存在诸多未解之谜，如铜死亡的具体调控机制、不同PCD途径的时空特异性等。未来研究需结合单细胞测序和类器官模型，深入解析PCD在疾病不同阶段的动态变化，为开发阶段特异性治疗方案提供依据。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未添加非原文信息，专业术语均保留原文英文缩写及格式）