短程氨基糖苷类辅助治疗成人脓毒症：一项提前终止的集群随机试验事后分析

推荐：为解决脓毒症经验性治疗中β-内酰胺单药与联合氨基糖苷类药物的疗效争议，荷兰多中心研究团队开展集群随机交叉试验（SAGA），通过比较头孢曲松/头孢呋辛单药与头孢呋辛联合庆大霉素/妥布霉素对社区获得性脓毒症患者30天全因死亡率的影响。结果显示调整后绝对风险差（aARD）为-2.8%（95%CI:-14.0–7.1），虽未证实单药非劣效性，但短程氨基糖苷类未增加肾毒性（aOR 1.08），为临床权衡抗菌谱与安全性提供新证据。

　　

脓毒症作为全球公共卫生的重大挑战，每年在欧盟导致约68万人死亡，其治疗关键在于早期有效的抗生素干预。然而临床实践中，β-内酰胺类单药治疗与联合氨基糖苷类方案的优劣始终存在争议——前者可能面临抗菌谱不足的风险，后者则伴随肾毒性和药代动力学达标困难等隐患。荷兰现行指南虽同时推荐两种策略，但缺乏高质量循证依据，特别是针对短程（1-2天）氨基糖苷类辅助治疗的安全性和有效性数据。这种临床"equipoise"（治疗选择平衡）状态，促使荷兰乌得勒支大学医学中心领衔的研究团队开展了这项具有现实意义的多中心研究。

研究团队设计了一项名为SAGA（Short-course AminoGlycosides as Adjunctive treatment in adults with sepsis）的集群随机交叉试验，纳入9家荷兰医院急诊科收治的社区获得性脓毒症成人患者（NEWS≥5），比较头孢曲松/头孢呋辛单药与头孢呋辛联合庆大霉素/妥布霉素（5-7 mg/kg 1-2天）的疗效差异。研究采用创新的"医院集群"随机化方法，通过多重填补法和倾向评分重叠加权控制混杂因素，主要终点设定为30天全因死亡率，非劣效界值为5%调整绝对风险差（aARD）。尽管因招募缓慢和46%的方案违背率提前终止，最终仍纳入451例患者（联合组158例，单药组293例），通过严谨的"按实际治疗"分析提供了重要临床洞见。

在方法学层面，研究团队采用三项关键技术：1）基于电子健康记录（EHR）的前瞻性数据采集系统，确保脓毒症患者NEWS评分、KDIGO肾损伤标准等关键指标的标准化评估；2）针对缺失数据采用链式方程多重填补法生成40套数据集，结合倾向评分重叠加权平衡基线差异；3）通过Fine & Grey竞争风险模型分析住院时长等时间-事件数据，全面控制死亡等竞争事件的影响。这些方法有效提升了观察性数据的可靠性，为解读提前终止试验的结果奠定基础。

研究结果呈现四大关键发现：
【Patients】基线特征显示联合组患者更年轻（中位年龄68.5 vs 74岁）、病情更重（NEWS 8 vs 7），但单药组治疗限制指令更多（48.8% vs 29.1%），反映真实世界临床决策的复杂性。
【Early termination】46%的联合组方案违背率（主要因医生规避肾毒性）凸显临床实践与研究设计的鸿沟，迫使研究提前终止。
【Study outcomes】核心数据显示联合组30天死亡率数值更低（11.4% vs 17.1%），但调整后差异无统计学意义（aOR 0.81, 95%CI:0.37–1.75；aARD -2.8%, 95%CI:-14.0–7.1）。值得注意的是，肾毒性发生率两组相当（11.9% vs 14.8%），仅3例需透析（联合组1例），颠覆传统认知。
【Discussion】敏感性分析证实医院层级、肾功能和"拒绝复苏"指令是主要混杂因素，而ICU转换头孢噻肟（荷兰选择性消化道去污染标准方案）未显著影响结果外推性。

在结论与讨论部分，研究者提出三个层级的意义：1）临床实践层面，虽未达到统计学非劣效性，但单药治疗绝对风险差95%CI上限（7.1%）接近预设界值（5%），结合肾毒性无差异的结果，为简化治疗方案提供可能；2）机制层面，短程氨基糖苷类未显现肾毒性，可能与其PK/PD特性改善有关，提示传统毒性认知需结合给药方案重新评估；3）方法学层面，集群随机设计在急诊研究中的实施挑战（如交叉未能完成）为未来研究提供重要经验。该研究发表于《CMI Communications》，为脓毒症抗生素策略的"精准化"选择贡献了欧洲视角，尤其对肾功能临界患者（eGFR 30-59 ml/min/1.73 m²）的临床决策具有直接指导价值。