综述：力学与免疫学的整合：理解纤维化疾病机制和创新治疗策略的视角

这篇综述深入探讨了力学信号（mechanotransduction）与免疫系统（mechanoimmunology）在纤维化疾病中的交互作用，揭示了基质刚度（ECM stiffness）、黏弹性变化等机械微环境如何通过免疫细胞（如巨噬细胞、NK细胞）的机械感知（mechanosensing）调控纤维化进程。文章提出整合力学-免疫靶向策略（如CCR2/CCR5拮抗剂cenicriviroc、代谢重编程）可能打破纤维化恶性循环，为创新疗法提供理论依据。

　　

力学与免疫学的整合：纤维化疾病研究新视角

摘要

纤维化疾病的治疗长期面临挑战，其机制复杂性与机械微环境变化密切相关。近年研究发现，除生化信号外，机械力（如基质刚度、黏弹性）通过激活免疫细胞的机械转导通路（mechanotransduction）调控纤维化进程。力学免疫学（mechanoimmunology）这一新兴交叉学科，为靶向免疫细胞机械感知（如巨噬细胞对硬度梯度的响应）的创新疗法提供了可能。

引言

纤维化是慢性炎症性疾病中组织修复失调的结果，可累及肝、肺、心、肾等器官，最终导致器官衰竭。其核心病理特征包括ECM过度沉积引起的组织硬化，形成刚度增加-成纤维细胞激活-ECM沉积的恶性循环。现有免疫疗法（如修复性巨噬细胞注射、IL-17阻断）虽具潜力，但免疫细胞的双重角色和力学-免疫交互的缺失限制了疗效。

机械通讯在纤维化中的作用

纤维化微环境的机械特性变化（如刚度从11 kPa升至323 kPa）直接调控细胞行为。例如：

• 巨噬细胞：在硬基质（323 kPa）中倾向于促炎表型（M1），而软基质（11 kPa）诱导抗炎表型（M2），并影响其迁移速度和吞噬能力。
• NK细胞：血流剪切力增强其细胞毒性。
• 成纤维细胞：刚度通过YAP/TAZ通路促进其向肌成纤维细胞转化，加速ECM沉积。

免疫细胞的机械感知机制

不同免疫细胞通过特定受体感知力学信号：

• 整合素：介导巨噬细胞对基质刚度的响应，调控TGF-β₁分泌。
• Piezo1通道：在T细胞中感知压力，影响IL-2产生。
• 黏着斑激酶（FAK）：参与B细胞对纤维排列方向的识别。

治疗展望

靶向力学-免疫轴策略包括：

1. 基质改造：如光动力调节剂FPC@S重塑ECM结构，增强免疫细胞浸润。
2. 机械通路抑制：靶向CCR2/CCR5（如cenicriviroc）或YAP信号。
3. 代谢干预：抑制糖酵解以逆转巨噬细胞促纤维化表型。

结论与展望

力学免疫学为纤维化治疗提供了跨学科视角，未来需进一步阐明机械信号与免疫代谢（如AMPK-mTOR通路）的串扰，开发基于器官特异性硬度阈值的精准疗法。