综述：严重发热伴血小板减少综合征病毒感染的细胞宿主因子

这篇综述系统阐述了严重发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）与宿主因子的互作机制，聚焦病毒入侵受体（如DC-SIGN、CCR2）、免疫逃逸策略（如NSs蛋白抑制TBK1/IRF3通路）及潜在治疗靶点（如UGCG、CDK1）。通过整合功能基因组学与互作组学数据，为开发广谱抗病毒药物提供了理论框架，尤其强调了靶向宿主因子在应对高突变RNA病毒中的独特优势。

　　

病毒结构与基因组特征

SFTSV属于布尼亚病毒目（Bunyavirales），为包膜球形病毒，直径80-110纳米。其基因组由三个单股负链RNA片段（S、M、L）构成：S片段编码核衣壳蛋白（NP）和非结构蛋白（NSs），M片段编码糖蛋白前体（Gn/Gc），L片段编码RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）。冷冻电镜研究显示，Gn-Gc异源二聚体在病毒表面形成规则排列的刺突，其中Gc蛋白属于II类融合蛋白，在酸性环境下介导膜融合。

病毒生命周期关键步骤

SFTSV通过网格蛋白依赖的内吞途径进入宿主细胞，早期内体酸化触发Gc构象变化，促使病毒膜与内体膜融合释放核糖核蛋白复合体（RNP）。病毒利用"帽抢夺"机制启动mRNA翻译，随后在高尔基体完成组装，通过外排释放子代病毒。值得注意的是，病毒在胞内形成包涵体（IBs），作为复制和免疫逃逸的功能性平台。

入侵受体与共受体

SFTSV利用多类宿主受体实现广泛组织嗜性：

1. C型凝集素家族：DC-SIGN（CD209）和L-SIGN（CD209L）通过识别病毒糖蛋白的高甘露糖N-聚糖促进内化，二者在树突细胞和肝窦内皮细胞中高表达。
2. 运动蛋白：非肌肉肌球蛋白重链IIA（NMMHC-IIA）直接结合Gn蛋白，其敲除可显著降低病毒感染性。
3. 趋化因子受体：CCR2与Gn的N端结构域相互作用，老年糖尿病患者中CCR2高表达与易感性相关。

免疫逃逸的分子机制

病毒NSs蛋白是核心毒力因子，通过多途径抑制宿主防御：

• 干扰素通路抑制：隔离TBK1/IKKε至IBs，阻断IRF3/7磷酸化；降解TRIM25抑制RIG-I泛素化；与STAT1/2结合阻碍ISGF3复合体核转位。
• 炎症调控：激活NLRP3炎症小体促进IL-1β分泌，同时通过TPL2-ABIN2-p105轴诱导免疫抑制因子IL-10产生。
• 抗氧化反应：NSs与TRIM21结合，解除其对p62-Keap1-Nrf2通路的抑制，上调CD36增强脂质摄取以支持病毒复制。

细胞周期与自噬劫持

SFTSV诱导G2/M期阻滞：NSs结合细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1），阻碍cyclin B1-CDK1复合体入核。自噬通路被病毒巧妙利用——NP蛋白破坏BECN1-BCL2复合体触发自噬体形成，而NSs通过泛素化降解波形蛋白（vimentin）释放Beclin1，促进病毒颗粒在高尔基体区室中的组装释放。

治疗靶点与药物开发

基于宿主因子的干预策略展现出临床潜力：

• 受体阻断：甘露糖修饰多糖竞争性抑制DC-SIGN，抗CCR2抗体在小鼠模型中减轻病理损伤。
• 免疫调节：蛋白酶体抑制剂PS-341逆转NSs介导的RIG-I降解，IL-6单抗可缓解细胞因子风暴。
• 代谢干预：葡萄糖-6-磷酸异构酶（GPI）抑制剂Artenimol通过干扰NP-GPI互作抑制病毒复制。

未来研究方向

亟待解析病毒蛋白与宿主因子的精细互作结构，开发双靶点（病毒-宿主）抑制剂。建立人源化动物模型将有助于验证宿主靶向药物（如Cyclophilin A抑制剂环孢素A）的转化价值。全球范围内加强SFTSV变异监测对应对潜在流行风险至关重要。