抗病毒研究新利器：靶向解旋酶(Helicase)的小分子化合物库Heli-SMACC的开发与应用

本研究针对解旋酶(Helicase)靶点开发滞后的问题，通过整合ChEMBL数据库的化学基因组学数据，构建了首个全面注释的解旋酶抑制剂数据库Heli-SMACC，包含13,597个分子和20,431条生物活性数据。团队筛选出12个可抑制SARS-CoV-2 NSP13 ATPase活性的先导化合物，为抗病毒药物研发提供了重要资源库。该成果发表于《Antiviral Research》，数据库已公开于https://smacc.mml.unc.edu。

　　

在病毒与宿主细胞的永恒博弈中，解旋酶(Helicase)作为一类能解开DNA/RNA双链的分子马达，已成为抗病毒药物研发的新星。这类蛋白利用ATP水解提供的能量，在病毒复制过程中扮演关键角色。尽管早在2011年就发现疱疹病毒对聚合酶抑制剂产生耐药后仍对解旋酶抑制剂敏感，但二十年来该靶点开发进展缓慢——目前全球仅少数病毒和人源解旋酶抑制剂进入临床阶段，绝大多数解旋酶仍属"不可成药"靶点。究其原因，解旋酶家族存在特殊的结构矛盾性：它们虽共享RecA样折叠的保守ATP结合域，但不同物种间序列差异显著，导致难以开发广谱抑制剂；同时其构象灵活性和ATP依赖特性，更增加了药物设计的复杂度。

为破解这一困局，来自北卡罗来纳大学教堂山分校的研究团队开展了系统性研究。通过整合ChEMBL 32数据库中所有解旋酶相关数据，构建了首个专业化的解旋酶靶向小分子化合物库Heli-SMACC。该数据库包含29种解旋酶（涵盖病毒、人类和细菌来源）的20,431条生物活性数据，涉及13,597个小分子。尤为重要的是，研究者从中筛选出30个潜在病毒解旋酶抑制剂进行实验验证，发现12个化合物能有效抑制SARS-CoV-2非结构蛋白NSP13的ATPase活性，并呈现剂量依赖性。这项发表于《Antiviral Research》的研究，为抗病毒药物研发提供了宝贵的分子探针库和结构优化起点。

研究团队采用多学科交叉的技术路线：首先通过化学信息学方法从ChEMBL 32中提取所有"helicase"相关数据，采用标准化流程统一生物活性单位；随后建立结构注释系统，根据解旋酶超家族分类(SF1-SF6)标注蛋白特征；最后运用同源建模和分子对接技术预测化合物跨物种活性。实验验证阶段采用生化法测定SARS-CoV-2 NSP13 ATPase抑制率，通过剂量反应曲线评估先导化合物效能。

数据概览
分析显示，91%化合物针对9种人源解旋酶，病毒和细菌靶点仅占6.1%和1.7%。这种严重失衡的分布揭示了当前解旋酶药物研发的物种偏好性。引人注目的是，冠状病毒解旋酶在病毒靶点中占比达28%，反映COVID-19疫情对研究方向的塑造作用。

讨论
研究揭示了跨物种活性转换的核心挑战：尽管SF1/SF2超家族解旋酶有12个保守结构域，但结合位点组成和辅因子依赖性的差异导致抑制剂难以跨物种适用。例如，对病毒解旋酶有效的化合物往往对人源同系物无效，这种特异性既带来靶向治疗优势，也增加广谱药物开发难度。

结论
Heli-SMACC的建立填补了解旋酶靶向药物资源的空白。数据库特别标注了Walker A/B motif（ATP结合位点）和精氨酸指(arginine finger)等关键药效团，为基于结构的理性设计提供导航。虽然解旋酶的固有特性带来开发挑战，但该研究证实通过大规模数据整合和精准注释，能够加速先导化合物的发现与优化进程。

这项研究的创新价值体现在三方面：首次实现解旋酶抑制剂的系统化汇编；建立物种特异性活性分析框架；验证SARS-CoV-2抑制剂筛选策略。随着更多数据持续汇入，Heli-SMACC有望成为抗病毒药物研发的共享平台，推动攻克这一"最难靶点"家族的进程。